用于治疗偏头痛的5HT*受体激动剂和甲氧氯普胺制造技术

本发明专利技术涉及在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的方法，该方法包括，将５ＨＴ↓［１］受体激动剂、特别是伊利曲坦与甲氧氯普胺联合向哺乳动物给药。本发明专利技术还涉及含有可药用载体、５ＨＴ↓［１］受体激动剂和甲氧氯普胺的药物组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过向哺乳动物联合施用5HT1受体激动剂和甲氧氯普胺在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的方法。本专利技术还涉及含有可药用载体、5HT1受体激动剂和甲氧氯普胺的药物组合物。5HT1受体激动剂的例子是5HT1A、5HT1B、5HT1C、5HT1D、5HT1E和5HT1F受体中的一种或多种的激动剂。将甲氧氯普胺和5HT1激动剂(例如伊利曲坦(eletriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、那拉曲坦、舒马普坦，但不包括唑米曲坦(zolmitriptan))联用对偏头痛进行急性治疗可以比目前采用的疗法产生更强的效力而较少出现恶心。1975年，Volans证实了甲氧氯普胺有助于缓解偏头痛发作所伴随的胃停滞(参见Volans,G.N.，《英国药理学杂志》(British Journalof Pharmacology),1975年2月；2(1):67-73和Volans,G.N.，《临床药动学》(Clinical Pharmacokinetics),1978年7月；3(4):313-318)。他对该效应进行了研究，并证实口服给药的阿斯匹林和对乙酰氨基酚(扑热息痛)的血液水平在正经历偏头痛发作的患者中降低，并且该水平在偏头痛发作的间期恢复至正常。将甲氧氯普胺与阿斯匹林或对乙酰氨基酚一起使用可以增加这些药物的血液水平，使它们在治疗偏头痛时更为有效。鉴于甲氧氯普胺可以增加口服5HT1激动剂的血液水平以及甲氧氯普胺的止吐和抗偏头痛作用，据信在与甲氧氯普胺联合给药时5HT1激动剂将会显示出明显更强的治疗偏头痛的效力。甲氧氯普胺是苯甲酰胺衍生物，虽然它与精神安定剂有关，但却没有明显的抗精神病或镇定特性。甲氧氯普胺是多巴胺和5HT3受体拮抗剂，并且还具有某些5HT4激动剂活性。甲氧氯普胺的作用包括对阿朴吗啡或麦角胺引起的呕吐的拮抗作用。它还可以引起高催乳素血症，这是多巴胺能阻断的特点。甲氧氯普胺对多巴胺-2(D2)受体的亲和性相对较低。专利技术概述本专利技术涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的药物组合物，该组合物含有甲氧氯普胺；5HT1受体激动剂或其可药用盐，其中不包括唑米曲坦；以及可药用载体。本专利技术还涉及在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗偏头痛有效量的含有甲氧氯普胺；5HT1受体激动剂或其可药用盐，其中不包括唑米曲坦；以及可药用载体的药物组合物。本专利技术还涉及在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用可以使两种活性成分的组合在偏头痛的治疗或预防中有效之量的甲氧氯普胺；5HT1受体激动剂或其可药用盐，其中不包括唑米曲坦。本专利技术的优选实施方案涉及上述治疗偏头痛的药物组合物和治疗偏头痛的方法，其中的5HT1受体激动剂选自伊利曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒马普坦、阿莫曲坦(almotriptan)、阿维曲坦(avitriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、阿尼地坦(alniditan)、LY334370、LY306258、BMS-180048和BMS-181885。特别优选的实施方案是伊利曲坦和甲氧氯普胺的药物联用，预期伊利曲坦的药动学也将会改善。本专利技术的其它实施方案涉及上述治疗偏头痛的药物组合物和治疗偏头痛的方法，其中的5HT1受体激动剂是下式化合物或其可药用盐 (Ⅰ)其中R3、R4和Z彼此独立地选自氢、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、任选性地被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基、任选性地被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基和其中的各烷基部分可以任选性被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基；W是-CH2-O-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分可以是直链或支链的；或者W是-CH2NR1R2，其中R1和R2彼此独立地选自氢和直链或支链的(C1-C6)烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮合在一起形成饱和的4元单环或饱和或不饱和的非芳香性5-7元单环或饱和或不饱和的非芳香性7-10元二环，除NR1R2的氮之外，这些环还可以任选性地含有一个或两个其它杂原子，其中所述杂原子彼此独立地选自氧、氮和硫，并且其中的1-3个环碳原子或环氮原子之一可以任选性地并且彼此独立地被直链或支链的(C1-C4)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C3)烷基-(C3-C7)环烷基、羟基、氨基、氰基、卤素、芳基-(直链或支链的(C1-C3)烷基)或杂芳基(直链或支链的(C1-C3)烷基)所取代，其中所述芳基选自苯基和萘基并且所述杂芳基选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、噌啉基、吡啶基和嘧啶基；条件是在由NR1R2所形成的任何环中(a)环氧原子不能超过一个；(b)不能有羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、氨基或烷基氨基部分直接与任何环氮原子相连；和(c)与另一个环碳原子以双键连接并且不是芳香族环系一部分的环碳原子不能与环氧原子或环氮原子相连。专利技术详述在以下专利和专利申请中举例说明了可在本专利技术的药物组合物和方法中与甲氧氯普胺联合使用的5HT1激动剂，并提到了其制备方法美国专利5,545,644,1996年8月13日授权；欧洲专利776,323,1998年2月11日授权；美国专利5,618,834,1997年4月8日授权；世界专利申请PCT/EP98/04176(指定了美国)，1998年7月1日申请；欧洲专利503,440,1998年6月18日授权；美国专利4,816,470,1989年3月28日授权；日本专利9,423,197,1994年3月30日授权；加拿大专利1,241,004,1988年8月23日授权；欧洲专利497,512,1997年9月24日授权；美国专利5,300,506,1994年4月15日授权；欧洲专利申请711,769,1996年5月15日公开；世界专利申请WO94/2460,1994年2月3日公开；美国专利5,541,180,1996年7月30日授权；欧洲专利申请591,280,1994年4月13日公开；欧洲专利639,192,1996年5月15日授权；欧洲专利申请674,621,1995年10月4日公开；和欧洲专利486,666,1997年8月13日授权。上述专利和专利申请均全文引入本文作为参考。下述参考文献涉及以上提到的用于本专利技术的优选实施方案的某些5HT1激动剂的药理学性质Robert等，《头痛》(Cephalagia)18(6)406,1998年7月/8月；Marathe等，Biopharm.Drug Dispos.19(6):381-94,1998年9月；Saxena等，《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)351(3):329-39,1998年6月26日；Goldstein等，《头痛》(Cephalagia)18(6):410,1998年7月/8月；Buchan等，《头痛》(Cephalagia)18(6):410,1998年7月/8月；Block等，《头痛》(Cephalagia)18(6):409-10,1998年7月/8月；和Sheftell等，《头痛》(Cephalagi本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗偏头痛的药物组合物，含有甲氧氯普胺；５ＨＴ↓［１］受体激动剂，其中不包括唑米曲坦；和可药用载体。

【技术特征摘要】
US 1998-10-30 60/106,3281．用于治疗偏头痛的药物组合物，含有甲氧氯普胺；5HT1受体激动剂，其中不包括唑米曲坦；和可药用载体。2．权利要求1的药物组合物，其中的5HT1受体激动剂选自伊利曲坦、利扎曲坦、舒马普坦和那拉曲坦。3．用于治疗偏头痛的药物组合物，含有伊利曲坦、甲氧氯普胺和可药用载体。4．在哺乳动物中治疗偏头痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用抗偏头痛有效量的权利要求1的药物组合物。5．在哺乳动物中治疗偏头痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用抗偏头痛有效量的权利要求2的药物组合物。6．在哺乳动物中治疗偏头痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用可以使...

【专利技术属性】
技术研发人员：GH桑兹，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]