具有抗肿瘤活性的spisulosine化合物制造技术

对蛤Ｓｐｉｓｕｌａ ｐｏｌｙｎｙｍａ提取物活性的研究获得了含２－氨基和３－羟基的长链、直链链烷或烯烃抗肿瘤化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及spisulosien化合物的药用组合物。它进一步涉及肿瘤治疗以及提供用于抗肿瘤的新型细胞毒性化合物和药用组合物。在一个方面，本专利技术涉及得自海洋生物的抗肿瘤化合物。
技术介绍
从海洋生物分离生物活性化合物已引起人们极大兴趣。典型的方法包括测试粗提取物的抗微生物、抗病毒和细胞毒性活性的体外筛选程序。得自海洋资源的已知生物活性化合物的说明性实例包括bryostatin、海鞘素，此外包括didemnin，其中didemnin B也称为aplidine，它是第一个进行临床试验的海洋天然产品。专利技术概述本专利技术提供含有长直链链烷或烯烃化合物和药学上可接受的载体的新型药用组合物，所述链烷或烯烃含有2-氨基和3-羟基。通常所述化合物为2-氨基-3-羟基链烷或2-氨基-1，3-二羟基烯烃。优选所述化合物为取代的C15-C24链烷或烯烃。所述化合物优选为取代的链烷，更优选取代的C18-C20链烷，最优选2-氨基-3-羟基C18链烷。所述取代的烯烃优选为取代的一烯烃或二烯烃，更优选取代的C18-C20烯烃。在一个实施方案中，所述化合物具有部分立体化学 本专利技术特别提供含有生物活性鞘氨醇类(spllingoid-type)碱[spisulosine 285、299和313(1-3)]、神经鞘氨醇(也称为4-神经鞘氨醇或十八烷-4-神经鞘氨醇，4)和两种相关化合物[十九烷-4-神经鞘氨醇(长一个碳的同系物，5)和spllinga-4，10-二烯(脱氢神经鞘氨醇衍生物，6)]的组合物。因此，优选的组合物含有一种或多种以下优选化合物 spisulosine 285(1)，n＝12；spisulosine 299(2)，n＝13；spisulosine 313(3)，n＝14；以及 神经鞘氨醇(4)，n＝12和十九烷-4-神经鞘氨醇(5)，n＝13；和 spinga-4，10-二烯(6)。优选化合物spisulosine 285由文献可知。克罗地亚的研究人员在确定具有两个或更多不对称碳原子的脂质碱的绝对构型中首次合成了化合物1和顺式非对映异构体，参见Pro tenik，M.，Alaupovic，P.Croat.Chem.Acta.1957，29，393。据信，在本专利技术组合物中的其它化合物是新型化合物。化合物1-3显示独特的抗L1210鼠类淋巴细胞白血病细胞的细胞毒性。在许多L1210分析中，观察到不同形态改变。在我们较早的美国临时专利申请序号60/043,326中也描述了该作用。我们在该专利申请中未对对L1210的作用本身进行专利权保护，实际上现有某些初步资料提示，该化合物如spisulosine 285可能缺乏抗白血病肿瘤活性。分析合成样品1抗L1210白血病细胞的活性，表明具有细胞毒性及形态改变的尖头(pointed)细胞活性。L1210抑制和尖头细胞活性浓度 细胞毒性％尖头细胞％a0.5μg/ml100 970.25μg/ml 991000.1μg/ml99620.05μg/ml 96710.025μg/ml 90210.01μg/ml 451*尖头细胞百分率为活细胞百分率。Spisulosine 285(1)也具有体外抗其它肿瘤细胞系的活性，包括P-388(0.01μg/ml)；A-549(0.05μg/ml)；HT-29(0.05μg/ml)和MEL-28(0.05μg/ml)。在特别优选的实施方案中，本专利技术涉及spisulosine 285和相关化合物在所有类型癌症治疗中的用途，所述癌症例如乳癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、食管癌、喉癌、肝癌、结肠癌、甲状腺癌、黑素瘤、肾癌、睾丸癌、白血病、卵巢癌、胃肠道癌、肝细胞癌和血管内皮癌。其它类型的癌症是本领域技术人员熟知的。spisulosine285和相关化合物优选用于抗实体瘤，特别优选用于抗缓慢增殖的肿瘤如前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、内分泌腺癌和血管内皮癌。一方面，所述组合物用于血管内皮相关性治疗，以控制组织和肿瘤的血管形成。本专利技术涉及已发现具有特定抗肿瘤活性并因此可用作哺乳动物尤其是人类药物的生物活性化合物。所以，本专利技术的另一方面涉及含有本专利技术鉴定的活性化合物的药用组合物和用该药用组合物进行治疗的方法。本专利技术活性化合物具有抗肿瘤活性。因此，本专利技术还提供治疗患有对这些化合物敏感的恶性肿瘤的任何哺乳动物的方法，该方法包括给予所述受累个体治疗有效剂量的活性化合物或化合物的混合物或其药用组合物。本专利技术还涉及含有作为活性成分的一种或多种本专利技术化合物的药用组合物及其制备方法。药用组合物的实例包括含有合适组分的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液剂、悬浮剂或乳剂)，可口服、局部或胃肠外给予，而且它们可以含有所述纯化合物或与任何载体或其它药理活性化合物的组合。当胃肠外给予这些组合物时，需要其无菌。可通过任何合适方法给予本专利技术组合物，例如静脉内输注、口服制剂、腹膜内和静脉内给予。可在任何合适的时间内完成静脉内传递，例如1-4小时或如果需要甚至更长，合适给药间隔为2-4周。含有spisulosine的药用组合物可经缓释制剂的脂质体或毫微球包胶囊或其它标准传递方法传递。含本专利技术化合物的药用组合物的正确剂量根据具体制剂、应用方式和特定部位、宿主和细菌或需要治疗的肿瘤而不同。其它因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、宿主条件、药物组合、反应敏感性和疾病的严重程度都将予以考虑。在最大耐受剂量内可持续或间歇性完成给药。在本专利技术的药用组合物中具有的所述化合物可以是给予时转化或代谢为所述活性化合物的前体药物或前体。本专利技术组合物可与其它药物一起使用达到联合治疗。其它药物可以构成上述组合物的组成部分或以在相同时间或不同时间给予的另一种组合物提供。其它药物的同一性不特别受限，合适候选物包括a)抗有丝分裂作用药物，尤其是针对细胞骨架元件的抗有丝分裂药物，包括微管调制剂如紫杉烷(taxane)药物(例如太平洋紫杉素、紫杉醇、taxotere、docetaxel)、鬼臼毒素或长春花生物碱(长春新碱、长春碱)；b)抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他宾、嘌呤类似物如戊制菌素、氨甲喋呤；c)烷化剂如氮芥(如环磷酰胺或异环磷酰胺)；d)针对DNA的药物如蒽环(antracycline)药物阿霉素、表阿霉素；e)针对拓扑异构酶的药物如依托泊苷；f)激素和激素激动剂或拮抗剂如雌激素、抗雌激素(如他莫昔芬和相关化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、性瑞林、环丙孕酮或octreotide；g)针对肿瘤细胞中的信号转导的药物，包括抗体衍生物如herceptin；h)烷化药物如铂类药物(如顺铂、卡铂、oxaliplatin、仲铂(paraplatin))或亚硝脲；i)能影响肿瘤转移的药物如基质金属蛋白酶抑制剂；j)基因治疗和反义药物；k)抗体疗法；和l)其它海洋生物资源的生物活性化合物，特别值得注意的是海鞘素如ET-743或didemnin如aplidine。本专利技术也将所述化合物扩展用于治疗方法和用于制备治疗癌症的组合物。Spisulosine 285具有对细胞形态的影响。按用染色肌动蛋白微丝的鬼笔环肽染色spisulosine处理细胞评价，用spisulos本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有具有２－氨基和３－羟基的长链、直链链烷或烯烃化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

【技术特征摘要】
US 1998-4-10 09/0584561.含有具有2-氨基和3-羟基的长链、直链链烷或烯烃化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。2.按照权利要求1的组合物，其中所述化合物为取代的2-氨基-3-羟基链烷或2-氨基-1，3-二羟基烯烃。3.按照权利要求1或2的组合物，其中所述化合物是取代的C16-C24链烷或烯烃。4.按照权利要求1、2或3的组合物，其中所述化合物是取代的C18-C20链烷。5.按照权利要求1、2或3的组合物，其中所述化合物是2-氨基-3-羟基C18链烷。6.按照权利要求1的组合物，其中所述化合物选自 spisulosine 285(1)，n＝12；spisulosine 299(2)，n＝13；spisulosine 313(3)，n＝14； 神经鞘氨醇(4)，n＝12和十九烷-4-神经鞘氨醇(5)，n＝13；和 sphinga-4，10-二烯(6)。7.按照任一上述权力要求的组合物，它用于治疗癌症。8.按照任一上述权力要求的组合物，它用于治疗以下癌症乳癌、头颈部肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、食管癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：KL莱恩哈特，NL弗雷吉奥，RA瓦尔韦克，D加西亚格拉瓦洛斯，J阿韦拉，GT费尔克洛奇，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]