ＨＥＤＧＥＨＯＧ途径抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，此外，涉及制备式Ⅰ化合物的方法，以及使用式（Ⅰ）化合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明HEDGEHOG途径抑制剂 专利
本专利技术涉及单独使用调节Hedgehog途径和细胞活性(如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移、化学侵袭性(chemoinvasion)和代谢)的综合调节的化合物或与抗癌药组合治疗癌症的方法。
技术介绍
Hedgehog(Hh)蛋白被理解为分泌性信号蛋白的家族，其负责胚胎发生中的许多结构的形成(J.C.Smith，Cell 76(1994)193 196，N.Perrimon，Cell 80(1995)517 520，C.Chiang et al.，Nature 83(1996)407，M.J.Bitgood et al.，Curr.Biol.6(1996)296，A.Vortkamp et al.，Science273(1996)613，C.J.Lai et al.，Development 121(1995)2349)。在其生物合成期间，在信号序列的裂解和自身催化的裂解之后获得20kD N-末端域和25kD C-末端域。在天然存在的蛋白质中，N-末端域在C-末端域的裂解后在其C-末端被胆固醇修饰(J.A.Porter et al.，Science 274(1996)255 259)。在较高级的生命形式中，Hh家族包含至少三个成员，即sonic、indian和desert Hh(sHh，IHh，DHh；M.Fletz et al.，Development(Suppl.)(1994)4351)。重组产生的hedgehog蛋白的活性的差异在原核生物和真核细胞的产生后被观察到(M.Hynes et al.，Neuron 15(1995)35 44 and T.Nakamura et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.237(1997)485 469)。 用于治疗各种疾病状态如癌症、代谢性疾病和炎性疾病的药物的特异性方面的改进具有重要的利益，因为如果能够减少与给予这些药物有关的副作用，则可认识到治疗益处。传统上，癌症治疗的重大改进与通过新的机理作用起效的治疗剂的鉴定有关。 异常的hedgehog(Hh)途径信号传导与范围从皮肤的半-恶性肿瘤至脑、肺、胰腺、乳腺、前列腺和淋巴样谱系的高度侵袭性癌症的人恶性肿瘤有关(Rubin，L.L和de Sauvage，F.J.Nat Rev Drug Discov，2006，5，1026-1033)。这种途径的失调归因于不受控制的增殖、侵袭、转移、细胞凋亡的逃避和通过转录因子的GLI家族(GLI1-3)的调节抵抗化学疗法的治疗，该家族居住于该途径的远端(Kasper，M.，等。EurJ Cancer，2006，42，437-445)。异常Hh信号传导在癌症的发生和/或进展中起关键作用的初始证据来自这样的观察，即重要的调节途径组成在许多癌症中发生突变。这些包括在基底细胞癌、成神经管细胞瘤和横纹肌肉瘤中观察到的12-跨膜Hh受体的功能突变的丧失，patched1(PTCH1)和7-跨膜″GPCR-样″平滑蛋白(SMO)中的激活突变。(SeeJohnson等。Science，2721668-1671，1996；Hahn，等。Cell，85841-851，1996；Unden，等。Cancer Res，564562-4565，1996；和Chidambaram，等。Cancer Res，564599-4601，1996)。 在观察到散发的PTCH1的功能突变的丧失时，这些癌症涉及到基底细胞癌(Wolter，M.，等。Cancer Res，1991，57，2581-2585；Reifenberger，J.，等。Cancer Res，1998，58，1798-1803；Lam，C.W.，等。Oncogene，1999，18，833-836；Couve-Privat，S.，等。Cancer Res，2002，62，7186-7189；Xie，J.，等。Nature，1998，391，90-92)、成神经管细胞瘤(Wolter，M.，等。Cancer Res，1997，57，2581-2585；Raffel，C，等。CancerRes，1997，57，842-845；Pietsch，T.，等。Cancer Res，1997，57，2085-2088；Vorechovsky，I.，等。Oncogene，1997，15，361-366；Couve-Privat，S.，等。Cancer Res，2002，62，7186-7189；Xie，J.，等。Nature，1998，391，90-92)、乳腺癌(Xie，J.，等。Cancer Res，1997，57，2369-2372)，脑脊膜瘤(id.)和横纹肌肉瘤(Calzada-Wack，J.，等。HumMutat，2002，20，233-234)。 此外，已显示Hh途径的活性对于许多肿瘤的生长和转移是重要的，所述肿瘤不含有任何所定义途径组成内的突变，包括胰腺(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Thayer，S.P.，等。Nature2003，425，851-856；Pasca di Magliano，M.，Genes Dev，203161-3173，2006；和Gao，J.，等。Gene Ther，131587-1594，2006)、前列腺(Karhadkar，S.S.，等。Nature，431707-712，2004；Sanchez，P.，等。ProcNatl Acad Sci USA，10112561-12566，2004；Sheng，T.，等。Mol Cancer，329，2004；和Fan，L.，等。Endocrinology，1453961-3970，2004)，消化道(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Thayer，S.P.，等。Nature2003，425，851-856；Fukaya，M.，等。Gastroenterology，13114-29，2006；Ohta，M.，等。Cancer Res，6510822-10829，2005)和小细胞肺癌(Watkins，D.N.，等。Nature，422313-317，2003)以及非-小细胞肺癌(Yuan，Z.，等。Oncogene，261046-1055，2007)的那些途径组成的突变。 Hh途径组成涉及食管癌(Ma，X.，等。Int J Cancer，118139-148，2006；Berman，D.等。Nature，425846-851，2003)并在大多数(87％，n＝43)抵抗化学疗法的食管癌样本中高度表达(Sims-Mourtada，J.等。ClinCancer Res，126565-6572，2006)。其中所述Hh途径涉及的其它癌症包括胆管癌(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003)，黑素瘤(Stecca，B.，等。Proc Natl Acad Sci U S A，1045895-5900，2007)和胃癌(Berman，D.等。Nature，425846-851，2003；Ma，X.，等本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物　＊＊＊　Ⅰ　或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，其中　Ｒ↑［１］为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被１、２或３个Ｒ↑［６］取代；　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３ ］与它们连接的嘧啶基一起形成在５－、６－、７－和８－位上被１或２个基团任选取代的喹唑啉基，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与它们连接的嘧啶基一起形成吡啶 并［３，２－ｄ］嘧啶基、吡啶并［４，３－ｄ］嘧啶基、吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶基，或吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶基，其中的每一个在５－、６－、７－和８－位的碳原子上被一个或两个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与它们连接的嘧啶基一起形成６，７－二氢－５Ｈ－环戊二烯并［ｄ］嘧啶基、５，６，７，８－四氢喹唑啉基或６，７，８，９－四氢－５Ｈ－环庚三烯并［ｄ］嘧啶基；或　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［ ３］与它们连接的嘧啶基一起形成５，６，７，８－四氢吡啶并［３，２－ｄ］嘧啶基、５，６，７，８－四氢吡啶并［４，３－ｄ］嘧啶基、５，６，７，８－四氢吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶基或５，６，７，８－四氢吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶基，其中的每一个在５－、６－、７－和８－位上被１或２个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和任选取代的苯基烷基；　当Ｒ↑［６］存在时，各Ｒ↑［６］独立选自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基 羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中所述杂环烷基，无论是单独或作为杂环烷基烷基的部分，任选被烷基或烷氧基羰基取代；　Ｒ↑［４０］为氢或烷基；　Ｒ↑［５０］选自　＊＊＊　ｎ１为０、１或２；　当Ｒ↑［５］存在时，各Ｒ↑［５］独立为烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、硝基、杂环烷基、杂环烷基氨基或 杂环烷基烷基氧基；其中各杂环烷基，无论是单独或作为Ｒ↑［５］中的另一个基团的部分，任选独立地被烷基或烷氧基羰基取代；　Ｒ↑［４...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-14 60/918,160;US 2007-7-30 60/962,6171.式I化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，其中R1为烷基、环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、苯基和杂芳基任选被1、2或3个R6取代；R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代的喹唑啉基，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基，或吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位的碳原子上被一个或两个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代、羟基、杂环烷基烷基氧基、杂环烷基和被烷基取代的杂环烷基；或R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基或6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[d]嘧啶基；或R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基，其中的每一个在5-、6-、7-和8-位上被1或2个基团任选取代，所述基团独立选自烷基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和任选取代的苯基烷基；当R6存在时，各R6独立选自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氧基烷基氨基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中所述杂环烷基，无论是单独或作为杂环烷基烷基的部分，任选被烷基或烷氧基羰基取代；R40为氢或烷基；R50选自n1为0、1或2；当R5存在时，各R5独立为烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、硝基、杂环烷基、杂环烷基氨基或杂环烷基烷基氧基；其中各杂环烷基，无论是单独或作为R5中的另一个基团的部分，任选独立地被烷基或烷氧基羰基取代；R4a为氢或烷基；R4为被1个R8取代且另外被1或2个R8a取代的杂芳基；R4为被1个R29取代且另外被1或2个R9a取代的苯基；R4为被1或2个基团任选取代的环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；或R4为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基；R17为环烷基、杂环烷基(任选被1或2个选自烷基和烷氧基羰基的基团取代)、苯基烷基氨基、苯基烷基或苯基；其中各苯基，无论是单独或作为R17中的基团的部分，被1、2或3个R9a取代；R18为氢、卤代或烷基；R18a为氢或烷基；R18b为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R18b为被1、2或3个R9a取代的苯基；R19为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R19为被1、2或3个R8a取代的杂芳基；R20为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基；R20a为氢或烷基；R20b为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R20b为被1、2或3个R9a取代的苯基；R21为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R21为被1、2或3个R8a取代的杂芳基，或R21为被烷基或烷氧基羰基任选取代的杂环烷基；R22为被1、2或3个R9a取代的苯基，或R22为被1、2或3个R8a取代的杂芳基；各R8独立为烷基、环烷基、苯基烷基氧基烷基或R9b；各R8a独立为氢、卤代，或R8；各R9a独立为氢、R9b，或R9c；R29为R9b或R9c；前提是，当R1为未取代的苯基和当R1为被独立选自烷基、卤代、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷氧基羰基的1、2或3个R6取代的苯基时，R29为R9b；当R9b存在时，各R9b独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基氧基、氨基烷基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、任选取代的杂芳基、氰基、-C(O)R14，-CR14a(＝NR14b)、-C(＝NR24)R24a、-S(O)2NR13R13a、-NR23C(O)R23a-C(O)NR12R12a，或被1或2个R11取代的烷基；当R9c存在时，各R9c独立为烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基或苯基羰基；各R11独立选自羟基、-NR15R15a、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的环烷基；R12为氢或烷基和R12a为氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的杂芳基；或R12和R12a与它们连接的氮一起形成被1、2或3个基团任选取代的杂环烷基，所述基团独立选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的苯基和任选取代的苯基烷基；R13为氢或烷基；R13a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；各R14独立为氢、烷基、羟基、烷氧基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；各R14a为氢或烷基；R14b为烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的杂环烷基；R15为氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或卤代烷基；R15a为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、任选取代的环烷基或任选取代的苯基烷基；R23为氢或烷基；R23a为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；R24为氢或烷基、羟基或烷氧基；和R24a为羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。2.权利要求1的化合物，所述化合物选自N-[2-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[(4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。3.权利要求1的化合物，其中R40为氢且R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位被1或2个基团任选取代的喹唑啉基，所述基团独立选自烷基、烷氧基、卤代和羟基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。4.权利要求3的化合物，所述化合物选自或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。5.权利要求3的化合物，其中R2和R3与它们连接的嘧啶基一起形成在5-、6-、7-和8-位未被取代的喹唑啉基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。6.权利要求5的化合物，其中R1为烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。7.权利要求5的化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的杂芳基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。8.权利要求5的化合物，其中R1为被1、2或3个R6任选取代的环烷基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。9.权利要求5的化合物，其中R1为被1或2个R6取代的苯基，其中各R6独立为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环烷基烷基(任选被烷基或烷氧基羰基取代)、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基或二烷基氨基烷基氨基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。10.权利要求5的化合物，其中R1为未取代的苯基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。11.权利要求10的化合物，所述化合物选自其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。12.权利要求5的化合物，其中R50为或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。13.根据式Ib的权利要求1的化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。14.权利要求12或13的化合物，其中R4被1个R8取代的杂芳基；或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。15.权利要求14的化合物，所述化合物选自其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。16.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：S巴塞奇，W巴亚列，J陈，S埃普什泰恩，TP富尔塞思，TP许，BG金，JW利希，MS李，GL路易斯，MB麦克，G曼，CK马罗维，BH里奇维，JC桑加朗，X施，CS塔克基，Y王，Z特斯费，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]