分离方法技术

本发明专利技术涉及用于从杂质分离目标放射性标记的化合物的方法、用于进行所述方法的装置和用于这样装置的可更换的盒。还提供了用于使用该目标放射性标记的化合物的方法，其中所述放射性标记的化合物是通过包括本发明专利技术的分离方法的方法获得的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术实现思路
本专利技术涉及用于从杂质分离目标放射性标记的化合物的方法、用于 进行所述方法的装置和用于这样装置的可更换的盒。还提供了用于使用 该目标放射性标记的化合物的方法，其中所述放射性标记的化合物是通 过包括本专利技术的的方法获得的。专利技术背景放射性标记的化合物在医学成像中具有应用，例如"F放射性标记的 化合物在正电子放射断层摄影术(PET)中的应用。目前特别令人感兴趣的一个放射性标记的化合物家族是放射性标记 的胸苷，特别是3，-脱氧-3，--FLT的方法，其中分离是使 用Oasis HLB SPE柱进行的。不幸的是，之前描述的用于制造-FLT的SPE方法不能得到足够 好的分离，因此不能总是适于临床应用。本专利技术的目的是解决上面所提到的问题，其通过提供与HPLC相比 相对简单、不太昂贵的，这得到了优异的分离，并且使其特别 是在临床环境中应用。本专利技术的详细描述因此，在第一方面中，本专利技术提供了用于分离目标放射性标记的化 合物以及一种或者多种杂质的方法，该方法包括提供包含该目标放射性同位素标记的化合物和一种或多种杂质的混 合物；使该混合物通过固相萃取柱以吸附目标放射性同位素标记的化合物 并且吸附所述一种或多种杂质,所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸 附剂；使用第一洗脱溶液洗脱所述一种或多种杂质；和 使用第二洗脱溶液洗脱目标放射性同位素标记的化合物。 "杂质"应该以其传统的含义理解，即任何来自化学或》文射化学方法 的杂质。根据本专利技术第一方面的方法是有利的，因为其允许相对简单、有成 本效益的耐用且快速地从一种或者多种杂质种分离目标放射性标记的化 合物。这也是有利的，因为良好的分离，可能由于目标放射性标记的化 合物和杂质都以不同的亲和力被吸附在固相萃取柱上。使用第一和第二 洗脱溶液分别洗脱杂质和目标能够实现对的精细调节控制。优选，目标放射性标记的化合物是放射性标记的胸普或胸苷衍生物。 更优选，目标放射性标记的化合物是放射性标记的3，-脱氧-3，-胸苷或其 书亍生物。放射性标记的胸普或其衍生物是有利的，因为它们可以用于PET或 单光子放射计算机辅助断层摄影术(SPECT)，发现其可以用于各种领 域包括癌症。目标放射性标记的化合物可以被各种放射性核素所放射性标记。特别适于本专利技术的是适于SPECT成像的发射y射线的放射性卣素，或者适 于PET成像的正电子发射体。发射y射线的放射性卣素的例子包括1231、 '"I和"Br， '231是优选的。对于PET成像，适当的放射性核素包括"C、 18F、 75Br、 ^Br和1241,其中优选"C和"F，最优选18F。获得这些放射 性冲示i己的4匕合物的方法描述在Handbook of Radiopharmaceuticals (Wiley; 2003: Welch and Redvanly， Eds.)中。本专利技术优选的目标放射性标记的化合物是"F-标记的FLT (3，-脱氧 -3，-。8F]氟胸苷)。可以通过Hamacher爭乂(1986 J. Nuc. Med.;27; 235)所描 述的方法获得"F-标记的FLT。用于生产FLT的方法可能由于副反应而产生杂质。特别的，杂质可 能是胸苷或胸苷衍生物。特别关注的一种杂质是2，,3，-双脱氢-3，-脱氧胸 苷。在第一方面中，进行本专利技术的方法，其中固相萃取柱含有聚合物表 面改性的吸附剂。表面改性的吸附剂是包含载体(其可以是例如二氧化 硅或聚合物)的吸附剂，其可以通过在吸附剂颗粒的表面(通常包括所 有孔的内表面)上引入化学官能团而被改性。可以使用多种可能的化学 基团用于表面改性吸附剂，这在一定程度上依赖于载体的性质。聚合物 表面改性的吸附剂是特别有利的，因为载体吸附剂可能选自大量具有各 种性质的聚合物，特别是表面积、孔隙度和粒度，进而提供在一种吸附 剂内不同的选择性(例如疏水性、亲水性、pi-pi相互作用)以及在大pH 范围(1-14)内的优异稳定性。对于聚合物表面改性的吸附剂，优选聚合物表面改性的吸附剂包括 表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)。这是有利的，因为可以得到粒度、表 面面积和孔隙度在一定范围内的聚(苯乙烯二乙烯基苯)，并且可以通过引 入各种化学基团而被相对容易地表面改性。 一种可以对聚(苯乙烯二乙烯 基苯)表面改性的路线描述于WO-A-03/064478中，包括自由基引发的对酮衍生物表面改性，更优选2-吡咯烷酮或者2-哌口定酮衍生物。 这是有液分离目标放射性同位素标记的化合物和杂质,特别地对于放射性标记的 胸苷或者胸苷衍生物。考虑到待分离混合物的体积，固相萃取柱通常可以是任何适当尺寸的。然而，在临床环境中，固相萃取柱通常具有的有效体积在l-10ml (cm3) 范围内，通常为2-8cn^或3-6 cm 。固相萃取柱通常负载充分的聚合物表面改性的吸附剂，以确保目标 放射性标记的化合物与杂质的良好分离。通常，基于固相萃取柱的有效 体积，固相萃取柱负载10 200mg/cn^的表面改性的吸附剂。优选，固相 萃取柱负载20 mg/cm3 145 mg/cm3,更优选50 100 mg/cm3,最优选50~ 约90mg/cm3。典型地，优选，对于3cm3柱，固相萃取柱的负载为60 mg (相当于20 mg/cm3),对于6 cm3柱为850 mg(相当于约142 mg/cm3)。吸附剂的量同样会影响负载到柱上的样品的量。通常，其为吸附剂 量的5-10%。优选，第一和/或第二洗脱溶液含有一种或多种选自乙腈、烷醇和水 的溶剂。优选的烷醇包括乙醇。通常，第一和第二洗脱溶液各自包含水和乙腈或者乙醇，这两种系统 在它们的乙腈或者乙醇比例方面不同。这是有利的，因为它简化了将洗 脱溶液供给到柱，以便洗脱杂质或者目标放射性标记的化合物,因为洗脱 杂质或者目标放射性标记的化合物将依赖乙腈或者乙醇在水中变化的比例。这同样是有利的，因为这能够实现的精确控制，其是通过 精密调节水和乙腈或者乙醇的比例。典型地，需要较高的乙腈或者乙醇的 比例以便洗脱目标化合物，对于杂质则相反。 乙腈或者乙醇在水中的 典型的比例是3-5%(用于洗脱杂质)，最高达到12-20%(用于洗脱目标 化合物)。乙醇是优选的溶剂，作为产品溶液可以被直接为患者注射(当稀释 到最大值7(v/v)。/。时)。在注射前不需要额外的溶剂交换步骤。本专利技术的益处之一是可以使用相对低的压力，以便达到使用固相萃 取柱分离。典型的压力在环境压力附近，尽管如果必要可以使用更高的 压力，例如最高达到大约800kPa 。通常，在本专利技术的第一方面中，洗脱包括使第一或第二洗脱溶液以0.5 20ml/min"的流速通过固相萃取柱。更优选，流速为0.5 15 ml/min, 1.0 5.0ml/min，最优选，可以使用1.0 3.0 ml/min。通常较低的流速可以 得到较高的分离。在使用固相萃取柱用于本专利技术的方法之前，需要进行"调节"。简单 地，这包括使用有机溶剂进行起始清洗，其中所述有机溶剂通常是在方 法的其余部分中使用的有机溶剂。本专利技术的方法包括许多进一步的步骤，包括干燥步骤，通过该步骤 对固相萃取柱的吸附剂进行干燥，可能在柱上负载待分离的样品之后但 在洗脱之前的干燥步骤。在中可以包括的其他步骤是沖洗步骤 或清洗步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于分离目标放射性标记的化合物和一种或多种杂质的方法，该方法包括：　提供包含该目标放射性标记的化合物和一种或多种杂质的混合物；　使该混合物通过固相萃取柱以吸附目标放射性标记的化合物并且吸附所述一种或多种杂质，所述固相萃取柱包 含聚合物表面改性的吸附剂；　使用第一洗脱溶液洗脱所述一种或多种杂质；和　使用第二洗脱溶液洗脱目标放射性标记的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M许斯比恩，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]