碘盐氟化中的自由基捕获剂制造技术

由自由基过程造成的碘鎓盐的分解已被确认为所观察到的使用所述碘鎓盐的氟化反应的收率可变性的重要因素。因此，在反应混合物中包含自由基捕获剂阻断了碘鎓盐的自由基链分解途径使得仅仅导致氟化的反应可以发生并且芳基氟化物的收率变高并且可再现。该反应也可在固相进行。在溶液和固相中，本发明专利技术的优选方法都是放射氟化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射化学领域并且特别涉及放射氟化。具体地，本专利技术涉及一种碘盐放射氟化的新方法，其中自由基捕获剂包含在反应混合物中。本专利技术另外的实施方案是使用固相反应的碘盐放射氟化。
技术介绍
使用氟阴离子以从缺电子芳族环取代合适的离去基团的芳族亲核取代已知是用于生产氟芳烃的方法。以下举例说明亲核取代反应 其中Xn代表1-4个吸电子基团和L代表合适的离去基团，例如氟、溴、硝基、叔氨基或者碘。使用亲核放射氟化剂如氟化铯或者氟化钾进行放射化学作用。优选地，当放射氟化剂是氟化钾时，使用相转移剂如KryptofixTM。这些放射氟化剂是由回旋加速器产生的无载体添加的(NCA)氟化物制备的。在碘盐放射氟化中使用该反应已经由Pike等报道，尽管具有可变的放射化学产率(RCY)。RCY可变性的原因是未知的。同一课题组的后续报道没有提供任何关于可变RCY的更进一步的解释。新近，Wüst等报道了苯基碘甲苯磺酸盐与氟化钾(在KryptofixTM存在下)的反应，产生极低量的所期望的皮质甾类。而且，本申请人已经发现根据上述方法的碘盐的放射氟化造成所期望的芳基氟化物产物高度可变的RCY(＜5％至40％)。这种缺乏再现性使得使用碘盐合成芳基氟化物存在问题。专利技术概述由自由基链反应过程造成的碘盐的分解已被确认为所观察到的使用所述碘盐的氟化反应的收率可变性的重要因素。因此，在反应混合物中包含自由基捕获剂阻断了碘盐的自由基链分解途径使得仅仅导致氟化的反应可以发生并且芳基氟化物的收率变得可再现。该反应也可在固相进行。在溶液和固相中，本专利技术的优选方法都是放射氟化。专利技术详述在第一方面中，本专利技术涉及一种生产芳族氟标记化合物的方法，该方法包括碘盐与氟离子源的氟化，其特征在于反应混合物包含自由基捕获剂。本专利技术的“氟离子源”适当地选自氟化钾、氟化铯和氟化四烷基铵。优选的本专利技术的氟离子源是氟化钾，其最优选用相转移剂例如KryptofixTM激活。术语“自由基捕获剂”定义为任何与自由基相互作用并且使其减活的试剂。合适的本专利技术的自由基捕获剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、1，2-二苯基乙烯(DPE)、抗坏血酸、对氨基苯甲酸(PABA)、α-生育酚、氢醌、二叔丁基基酚、β-胡萝卜素和龙胆酸。优选的本专利技术的自由基捕获剂是TEMPO和DPE，最优选TEMPO。反应混合物通常包含至少1mol％的自由基捕获剂并且优选约2-500mol％。更优选的范围是在反应混合物中约10-400mol％的自由基捕获剂。术语“碘盐”在本专利技术中定义为包含Y2I+形式离子的化合物。优选地，本专利技术的碘盐是式I的化合物 其中Q是氟标记化合物的前体； R1-R5独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、C1-10羟烷基、C2-10羧烷基、C1-10烷基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、C1-10卤烷基、C6-14芳基、C3-12杂芳基、C3-20烷基芳基、C5-12亚芳基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10酰基、C7-10芳酰基、C2-10烷氧羰基、C2-10氨基甲酰基、C2-10氨基甲酰或者C1-10烷基亚璜酰基，或者任何这些基团的保护型式；或者与其相邻的R基团一起形成四至六元环，或者其保护型式；和，Y-是选自三氟甲基磺酸根、全氟丁基磺酸根、甲磺酸根和六氟丁基磺酸根的阴离子。单独或者作为另一个基团的一部分使用的“烷基”在本文中定义为任何直链的、支化的或者环状的、饱和或者不饱和CnH2n+1基团，其中除非另作说明n是1-6的整数。单独或者作为另一个基团的一部分使用的“芳基”在本文中定义为任何源自于单环或多环芳烃或者单环或多环杂芳烃的C6-14分子碎片或基团。术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘(包含其同位素)的基团。可使用保护基化学标准方法实现对R1-R5的合适保护。氟化完成后，任何保护基可由简单方法(其在本领域中也是标准化的)除去。合适的保护和脱保护方法可见于例如Protecting Groups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley &Sons Inc.出版)中。本专利技术碘盐优选是固体载体键合的，如式II 其中Q是氟标记化合物的前体；和R1-R4和Y-如上式I所定义。在式II的化合物中，“固体载体”可以是任何合适的固相载体，其不溶于该方法中所用的任何溶剂，但是连接基团可以共价键合至该载体。合适的固体载体的实例包括聚合物如聚苯乙烯(其可以是嵌段接枝的，例如用聚乙二醇)、聚丙烯酰胺或者聚丙烯，或者涂有这种聚合物的玻璃或者硅。固体载体的形式可以是小的离散微粒如珠粒或者小针，或者是盒桶内表面上或微制容器上的涂层。在式II化合物中，“连接基团”可以是任何合适的有机基团，其用来使反应活性部位充分地与固体载体结构隔开以便使反应活性最大化。适当地，连接基团包括零-四个芳基和/或C1-20烷基、C2-20烷氧基烷基或者C1-20卤烷基，并且任选地一种或多种另外的取代基如氧、卤素、酰胺或者磺酰胺。连接基团也可适当地是聚乙二醇(PEG)连接基团。这种连接基团的实例是固相化学领域技术人员众所周知的。式I和II的前体Q优选是芳基，其任选地由1-5个独立选自以下基团的取代基取代硝基、氰基、卤素、C1-10羟烷基、C2-10羧烷基、C1-10烷基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、C1-10卤烷基、C6-14芳基、C3-12杂芳基、C3-20烷基芳基、C5-12亚芳基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10酰基、C7-10芳酰基、C2-10烷氧羰基、C2-10氨基甲酰基、C2-10氨基甲酰或者C1-10烷基亚璜酰基，或者任何这些基团的保护型式；或者与其相邻的R基团一起形成四至六元环，或者其保护型式。尤其优选的前体Q在表I中举例说明。无论本专利技术的方法是在溶液中或者在固相进行，本专利技术的氟标记化合物优选是-标记化合物并且氟离子源优选是18F-源。最优选地，-标记化合物是-标记放射性示踪剂，即，适用于通过物体内特定生物靶的PET成像进行探测的-标记化合物。-标记示踪剂优选选自表I第一列中所列的化合物。这些-标记示踪剂的各自前体在表I第二列中给出，其中P1-P4各自独立地是氢或者保护基。表1 *对于-式IIIR1a和R2a独立地选自氢、保护基、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤烷基；R3a-R10a之一是键合至18F(在-化合物的情况下)的键或者R3a-R10a之一是键合至式(Ia)中的-I+-基团(在前体的情况下)的键；其它R基团独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基和硝基。最优选的本专利技术的-标记化合物是-DOPA、-多巴胺和-氟尿嘧啶，-DOPA是尤其优选的。在第二方面中，本专利技术涉及通过本专利技术的方法生产的-标记化合物。实施例简述实施例1描述了所尝试的用氟化钾氟化二苯基碘三氟甲基磺酸盐。实施例2描述了在2mol％TEMPO存在下所进行的实施例1的氟化方法。实施例3描述了已知的二苯基碘三氟甲基磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产芳族氟标记化合物的方法，该方法包括碘鎓盐与氟离子源的氟化，其特征在于反应混合物包含自由基捕获剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ沃兹沃思，DA维道森，E威尔逊，MA卡洛尔，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]