[*F]氟标记的芳族L-氨基酸的制备方法技术

本发明专利技术描述了制备［［１８］↑Ｆ］氟标记的芳族Ｌ－氨基酸的方法，其中标记反应发生在带有保护基的Ｌ－对映异构芳族氨基酸上。而且，还描述了制备诊断试剂的方法，其中使用根据本发明专利技术制备的［［１８］↑Ｆ］氟标记的芳族Ｌ－氨基酸。此外，本发明专利技术还涉及显现代谢过程的方法，其中将根据本发明专利技术制备的［［１８］↑Ｆ］氟标记的芳族Ｌ－氨基酸引入到活的有机体中。最后，本发明专利技术涉及Ｌ－对映异构标记前体及其用于制备［［１８］↑Ｆ］氟标记的Ｌ－氨基酸的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备氟标记的芳族L-氨基酸的方法、制备氟标记的诊断试剂的方法、显现代谢过程的方法和L-对映异构化合物用于制备氟标记的芳族L-氨基酸的用途。放射性标记的氨基酸被用于自然科学的多个领域中，特别用于生物科学和医学中。这特别涉及所谓的“示踪剂”，即氨基酸，借助于它可示踪生物学过程、生物化学过程、化学过程或类似过程。通过引入短寿命放射性核素(放射性同位素指示剂或放射性示踪剂)来进行氨基酸的标记。该放射性核素的一个实例是氟。放射性标记的氨基酸或示踪剂可被构建成以与未标记物质相同的方式发生作用。而且，与相对应的未标记物质相比，也可对示踪剂的一些特性进行有选择性的改进，例如当将其引入到活的有机体中时，不会发生示踪剂的代谢(“代谢捕获”)或示踪剂的代谢被非常精确地强烈限制。所述放射性标记的氨基酸例如可在正电子发射断层成像术(PET)中用做示踪剂。PET是一种结合了断层切片成像与选择性显现生理代理功能的优点的闪烁成像诊断方法。借助于PET，可以在体内显现基本的代谢过程。PET中所使用的示踪剂在它们于体内的生物学活性部位衰变的过程中释放出正电子，这最终导致了伽马射线的发射。可使用PET扫描仪定性和定量检测该放射性辐射，由此可以得出关于患者的代谢系统是否改变的结论。PET的最重要的诊断领域是分析局部血液流动和氧消耗、底物代谢、酶浓度和神经与激素递质的生物化学，特别是受体密度和占据情况以及免疫反应。而且，借助于PET还可分析蛋白质生物合成的分子过程。PET正越来越多的用于心脏病、癌症以及神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆的诊断和支持性治疗控制。另一个令人感兴趣的应用在于药理学领域，其中将药理学上有效的氨基酸进行放射性标记并通过PET定量分析其在作用位点的分布以及效力。考虑到逐年迅速增长的全球PET中心的数量(在2001年有270个中心)，以及考虑到它们日益增长的医学科学认可度，对例如氟标记的芳族L-氨基酸示踪剂的需求也不断增加。在本领域中，已知有多种制备氟标记的芳族L-氨基酸1的方法。其中，最常用的方法是通过氟气(F2)的亲电取代。在该合成中，用F2以亲电取代的方式完成了前体2的氟脱甲锡烷基化 该已知方法例如描述在A.Luxen，M.Guillaume，W.P.Melega，V.W.Pike，O.Solin，R.Wagner，Nucl.Med.Biol，Vol 19，No.2，149-158(1992)中。该方法具有多个明显的缺点。F2通过氖的辐射制备，其中有0.1％的F2混入到氖中。因为这个原因，在进行亲电取代时会得到负载标记的芳族L-氨基酸，即被非放射性的氟所标记的氨基酸。而且，只有50％的氟-18-原子可被利用，有一半与离去基团发生了反应。此外，需要氖的长时间辐射，但F2的收率很低。另一个重要的方法是通过F的亲核取代，其以不同的前体开始反应，该前体通过人工进行的反应转化成氟标记的芳族L-氨基酸。例如，从硝基苯甲醛衍生物3(R1＝R2＝OH-保护基)制备了6-氟-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(FDOPA)。在用氟进行了标记步骤后，经过多步合成将其转化成FDOPA 该已知方法例如描述在Lemaire C.，Guillaume M.，Cantineau R.，Christiaens L.，J.Nucl Med.31，1247(1990)；Antoni G.，Langstrom B.，Acta Chem.Scand.40，152(1987)；Lemaire C.，Guillaume M.，Christiaens L.，J.Nucl.Med.30，752(1989)；Lemaire C.，Guillaume M.，Cantineau R.，Plenevaux A.，Christiaens.，J.Label.Compds.Radiopharm.30，269(1991)中。该方法具有明显的缺点，因为其包括了费力、耗时和昂贵的多步合成。而且，该已知方法提供了不充分的对映异构纯度。除了需要使用HPLC提纯来分离产物外，还需要使用手性HPLC单元来分离异构体。因此，该已知方法并不适合用于氟标记的L-氨基酸的自动化程序生产。在现有技术中描述了其他制备氟标记的芳族L-氨基酸的方法。例如，从相应的三氮烯衍生物4(R4＝烷基)或在三甲基铵衍生物5上经过亲核取代，通过在技术上有很多问题的氟脱重氮化反应而制得2-氟-L-苯丙氨酸(1，R1＝R2＝H)或2-氟-L-酪氨酸(1，R1＝H，R2＝OH)。 在Luxen等人的(I.c.)综述文章中描述了该已知方法。在Thierry Pages，Bernhard R.Langlois，Didier Le Bars，Patricia Landais，J.Fluorine Chem.107，329-335(2001)中描述了关于三氮烯衍生物4的详细内容。在WO 02/44144 A2中描述了三烷基铵衍生物5。这些方法也具有一些缺点。其中描述的方法有着很大的技术问题，因此不能进行自动化操作。副反应的多样化需要对产物进行复杂的提纯。而且，由所示的两种衍生物4和5并不能制得令人高度感兴趣的FDOPA。因此，本专利技术需要解决的问题是提供制备氟标记的芳族L-氨基酸的方法，通过该方法可避免上述缺陷。尤其是提供具有合成步骤少、合成时间短并且重现性高的特征的方法。而且，该方法应易于实现自动化。通过提供如下制备氟标记的芳族L-氨基酸的方法而解决了该问题，所述方法包括下述步骤(1)在合适的反应介质中提供以下L-对映异构体化合物 其中如果要制备羟基氨基酸，则R1和R2为合适的OH基保护基；其中Z是吸电子基团；其中Y是亲核取代的离去基团；其中R3是氨基官能团的一个或多个合适的保护基；其中R4是羧基的合适的保护基；(2)用带负电的氟离子对Y进行亲核取代，以制备下面的化合物 (3)裂解掉Z以制备下面的化合物 (4)水解裂解掉R3和R4以制备下面的化合物 (5)水解裂解掉R1和R2以制备下面的标记的芳族L-氨基酸 其中R5和R6取代基各自为H原子或OH基。由此完全解决了本专利技术所要解决的问题。专利技术人发现当以步骤(1)中提供的L-对映异构体纯的标记前体为起始原料时，可惊奇地以较少的步骤制得氟-L-苯丙氨酸衍生物，即氟标记的芳族氨基酸如2-氟-L-苯丙氨酸(R5＝R6＝H)、2-氟-L-酪氨酸(R5＝H，R6＝OH)、2-氟-5-羟基-L-苯丙氨酸(R5＝OH，R6＝H；2-氟-间-L-酪氨酸)和6-氟-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(R5＝R6＝OH；DOPA)。特别惊奇的是，可从已经是手性纯的带有保护基的L-对映异构芳香氨基酸为起始原料，在较少的步骤内经无载体的氟进行直接标记和转化成想要的L-氨基酸。迄今为止，在现有技术中，认为标记总是在简单氨基酸前体上进行的，并且只有在此标记之后，才能完成氨基酸的实际“构建”和对映异构体的分离。在本专利技术方法的实际操作中，步骤(4)和(5)同时发生，即保护基R1-R4的水解裂解离去在一个步骤中发生。仅仅是为了更好的说明不同的标记的氨基酸(即羟基或非羟基氨基酸)的制备，才显示了两个步骤间的区别。很显然，只有在制备羟基氨基酸，即标记的酪氨酸(只有R2)、羟基-苯丙氨酸(只本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备［［１８］↑Ｆ］氟标记的芳族Ｌ－氨基酸的方法，所述方法包括以下步骤：（１）在合适的反应介质中提供以下Ｌ－对映异构体化合物：＊＊＊其中如果要制备羟基氨基酸，则Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为合适的ＯＨ基保护基；其中Ｚ是 吸电子基团；其中Ｙ是亲核取代的离去基团；其中Ｒ↑［３］是氨基官能团的一个或多个合适的保护基；其中Ｒ↑［４］是羧基的合适的保护基；（２）用带负电的［［１８］↑Ｆ］氟离子对Ｙ进行亲核取代，以制备下面的化合物：＊＊＊（３） 裂解掉Ｚ以制备下面的化合物：＊＊＊（４）水解裂解掉Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］以制备下面的化合物：＊＊＊和（５）水解裂解掉Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］以制备下面的［［１８］↑Ｆ］标记的芳族Ｌ－氨基酸：＊＊＊　 　其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］取代基各自为Ｈ原子或ＯＨ基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ马楚拉，M于贝勒，A布洛克尔，
申请(专利权)人：埃伯哈德卡尔斯蒂宾根大学，
类型：发明
国别省市：DE[德国]