ＭＥＫ抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为ＭＥＫ抑制剂的Ｎ－（２－芳基氨基）芳基磺酰胺、使用这些化合物治疗过度增殖性疾病的方法并涉及包含这些化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2007年1月19日提交的美国临时申请No.60/885,849的优先权。
技术介绍
细胞信号转导途径对细胞生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常的细胞生长中，生长因子通过受体激活(如PDGF或EGF)来激活MAP激酶途径。Ras/Raf激酶途径是最重要和最充分理解的途径之一，其参与正常和不受控制的细胞生长。活化的GTP结合Ras引发丝氨酸/苏氨酸激酶的级联激活。Raf族激酶是已知需要GTP结合Ras用于它们的激活的几类激酶之一。激活之后，Raf对“丝裂原活化的ERK激活激酶”(MEK)-1和MEK2进行磷酸化。 一些癌症包括的突变，由于生长因子的连续产生，会导致该途径的连续激活。其它的突变可以引发激活的GTP结合Ras复合物在灭活过程中的缺陷，这仍然导致MEK激酶途径的激活。突变的、致癌形式的Ras在50％的结肠癌、＞90％的胰腺癌以及许多其它种类的癌症中被发现。最近，bRaf突变已在超过60％的恶性黑色素瘤中被鉴别出。 这些bRaf的突变造成组成性激活的(constitutively active)MAP激酶级联。对原发性肿瘤样本和细胞系的研究也已表明了在胰腺、结肠、肺、卵巢和肾的癌症中MAP激酶途径的组成性或过度激活。因此，在癌症和由基因突变导致的过度激活的MAP激酶途径间存在着强烈的关联。 由于MAP激酶级联的组成性或过度激活在细胞的增殖和分化中起着关键性的作用，抑制该途径被认为有利于过度增殖性疾病。由于MEK是Ras和Raf的下游产物，所以MEK在该途径中起关键作用。此外，因为MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和2，所以它也是吸引人的治疗靶点。 抑制MEK已经在多项研究中显示出潜在的治疗益处。例如，已表明小分子MEK抑制剂在裸鼠异种移植物中抑制人类肿瘤生长、在动物体内阻断静态痛觉异常和抑制急性髓样白血病细胞的生长。 由此，MEK1和MEK2是经验证并被接受的抗增殖治疗的靶点(甚至在当致癌性突变未影响MEK结构或表达时)。 MEK级联也涉及炎性疾病和病症。这包括急性和慢性炎症。这些病症的例子是变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和病症、以及心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。在炎症性肠病中的例子是克罗恩病和溃疡性结肠炎。 专利技术概述 本专利技术提供化合物和使用该化合物的方法。本专利技术中的化合物及其药学上可接受的盐、前药、衍生物、酯、水合物和溶剂化物，例如在疾病如过度增殖性疾病的治疗中是有用的。一方面，本专利技术提供具有通式I的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、衍生物、酯、水合物和溶剂化物 其中G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；R0、R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、氰甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、CO2R5、OR5、-O-(CO)-R5、-O-C(O)-N(R5)2、-NR5C(O)NR6R7、-SR5、NHC(O)R5、-NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基，所述烷基、环烷基、烯基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的取代基取代，所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基也任选地被OCH3或OCH2CH3取代，其中每个R5选自H、低级烷基、被取代的低级烷基、芳基、或被取代的芳基、和NR5R6，其中R6和R7各自独立地选自氢或低级烷基；X是氟、溴、碘、氯或甲基；Y是碘、溴、氯、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe，其中X和Y的所有所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基任选地被OH取代，Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基任选地被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代，并且X和Y的所有所述甲基任选地被1个、2个或3个氟原子取代；Z是氢、氟、溴、碘或氯；并且A、D、J、L、Q、U独立地选自碳、-NH、氮、氧和-N(CH3)-。 R1a是任选地被1-3个氟原子或1-3个氯原子、或OH、环丙氧基、或C1-C4烷氧基取代的甲基，其中所述C1-C4烷氧基中的C1-C4烷基部分任选地被1个羟基或甲氧基取代，并且其中所述C1-C4烷氧基中所有的C2-C4烷基任选地进一步被第二个羟基取代。 R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述甲基、烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自氟、氯、溴、碘、OH、C1-C4烷氧基和CN的取代基取代。 R1c是(CH2)nOmR′，其中m是0或1；其中，当m是1时，n是2或3，而当m是0时，n是1或2；并且其中R′是任选地被1-3个独立地选自氟、氯、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基； R1d是C(A’)(A”)(B)-，其中B、A’和A”独立地是氢或者任选地被1或2个OH基团或卤素原子取代的C1-4烷基，或者A’和A”与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元饱和环，所述环任选地包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，并且任选地被1或2个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代。 R1e是苯甲基或2-苯基乙基，其中所述苯基是任选地被取代的 其中q是1或2，R8、R9和R10独立地是氢、氟、氯、溴、碘、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，并且R10还可以是硝基、乙酰氨基、脒基(amidinyl)、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-5-噁二唑基，1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；R11和R12独立地是氢、氟、氯或甲基。 Ar1是 其中W和V独立地是氮、CR2或CR3；R3、R8、R8和R10独立地是氢、氟、氯、溴、碘、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，并且R10还可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基，1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑 1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；R11和R12独立地是氢、氟、氯或甲基。 Ar2是 其中，点划线代表形式上可以位于V和W与V间的碳原子之间、或位于W和W与V间的碳原子之间的双键；其中W是-S-、-O-或-N＝，并且其中当W是-O-或-S-时，V是-CH＝、-CCl＝或-N＝；而当W是-N＝时，V是CH＝或-NCH3-；R13和R14独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｇ是Ｒ↓［１ａ］、Ｒ↓［１ｂ］、Ｒ↓［１ｃ］、Ｒ↓［１ｄ］、Ｒ↓［１ｅ］、Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］或Ａｒ↓［３］；　　Ｒ↓［０］、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自Ｈ、卤素、氰基、氰甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、ＯＲ↓［５、－Ｏ－（ＣＯ）－Ｒ↓［５］、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［５］）↓［２］、－ＮＲ↓［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－ＳＲ↓［５］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］、－Ｎ、Ａ′和Ａ″独立地是Ｈ或者任选地被１或２个ＯＨ基团或卤素原子取代的Ｃ１－４烷基，或者　　Ａ′和Ａ″与它们所连接的碳原子一起形成３－至６－元饱和环，所述环任选地包含１个或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子，并任选地被１个或２个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代；　　Ｒ↓［１ｅ］是苯甲基或２－苯基乙基，其中所述苯基是任选地被取代的　　＊＊＊　其中　　ｑ是１或２；　　Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］Ｆ、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＣＦ↓［３］、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基；　　Ｒ↓［１０］是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］Ｆ、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＣＦ↓［３］、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基、硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、１，３，４－噁二唑－２－基、５－甲基－１，３，４－５－噁二唑基、１，３，４－噻二唑基、５－甲基－１，３，４－噻二唑－１Ｈ－四唑基、Ｎ－吗啉基羰基氨基、Ｎ－吗啉基磺酰基或Ｎ－吡咯烷基羰基氨基；　　Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ或甲基；　　Ａｒ↓［１］是　　＊＊＊　其中　　Ｗ和Ｖ独立地是Ｎ、ＣＲ↓［１］或ＣＲ↓［２］；　　Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］Ｆ、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＣＦ↓［３］、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，并且Ｒ↓［１０］也可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM韦尼耶，A马代尔纳，Yh高，Z洪，
申请(专利权)人：阿迪生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]