本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其药学可接受的盐、含有该化合物的组合物和该化合物作为杀寄生虫剂的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及五氟好u代苯曱酰胺基乙腈书f生物(pentafluoro-thiobenzamido-acetonitrole derivative)。本专利技术还涉及含有该4b合物的药 物组合物及其在治疗寄生物感染中的应用。
技术介绍
对控制寄生物侵染的新型药剂存在持续的需要，这种寄生物侵染 代表对人和动物健康的威胁。特别是，由于越来越多的寄生物(特别是 对目前已核准用于这种适应症的许多试剂具有耐受性的线虫)的盛行， 需要新型药剂来控制家畜动物的内寄生物侵染。欧洲专利申请EP 0953565 A2 (Nihon Nohyaku Co., Ltd.)描述了 一 类酰胺基乙腈衍生物，并且报道了这些化合物具有杀虫性质。国际专 利申请WO 2002/060257 Al (Novartis AG)记载了同一类物质对内寄生 物(endoparasite)具有活性。相关类和亚类在以下参考文献中讨i仑WO 2002/049641 A2 (Novartis) 、 WO 2002/050052 Al (Syngenta)、 WO 2005/044784 Al (Novartis) 、 WO 2005/121075-A1 (Novartis)和WO 2006/043654 (Nihon Nohyaku Co., Ltd.)。这些药剂的作用机理尚未完全 阐明。作为替代性或改进的治疗剂的其它化合物的需要。优选的化合物 应当是有力的杀寄生物剂，同时对宿主动物表现出没有或几乎没有毒 性，并且这种优选的化合物应当以稳定、不吸湿和容易配制的物理形 式存在。其应当具有高生物可用性、代谢稳定、并且具有良好的药代 动力学特性。当意图用于家畜动物中时，该化合物应以以下方式被清 除即，使保留时间(withholdingtime)最小化，而不会对食物链显示危 险。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供了下式的化合物:(I)或其互变异构体或前体药物，或者所述化合物、互变异构体或前体药 物的药学可接受的盐，其中 X为O或S;R1、 R2、 113和114各自独立地选自11、囟素、CN、选择性地不被取 代或被RA取代的(d ~ C0烷基、选择性地不被取代或被RA取代的(C3 ~ C6)环烷基、(C广Ct)卤代烷基、Ar、 HetA、 HetB、 CHO、 C(O)-(d ~ Q)烷基、C(0)-(Ci C4)卣代烷基、C(O)Ar、 C(0)HetA、 C(0)ORB、 C(O)NRCrD、 ORb、 O-CHO、 OC(O)-(Q ~ Cj)烷基、OC(O)漏(Ci ~ C4) 卣代烷基、OC(O)Ar、 OC(0)HetA、 OC(0)ORE、 OC(0)NRcRD、 NRCRD、 NH隱CHO、 NH-C(O)-(d ~ C0烷基、丽-C(O)画(d ~ C4)卣代烷基、 NH-C(O)Ar 、 NH-C(0)HetA 、 NH-C(0)ORE 、 NH-C(0)NRcRD 、 NH-S(0)2RE、 NH-S(0)2NRcRD、 S(0)nRE和S(0)2NRCRD;R5、 R6、 R7、 R8和R9各自独立地选自H、囟素、(d-C0烷基、(C3 ~ C6)环烷基、(C! ~ Q)卤代烷基、O-(d ~ Q)烷基、0-(C3 ~ Q)环烷基、 0画(C广C4)卤代烷基、SF5、 S(0)m-(d-C4)烷基、S(0)m-(C3 ~ C6)环烷 基和S(O)m-(d ~ C4)面代烷基；R^是H或(d ~ Q)烷基；R"是H或(d ~ CO烷基；RA选自CN、 (C3-C6)环烷基、0RB、 NRcRd、 S(0)nRE、 C(O)OR8、 C(0)NRcRD、 Ar、 Het、HetB; RB选自H和RE;Re和RD各自独立地选自H和RE，或Re和RD与它们所连接的氮原子 共同形成吡咯烷、哌，定、艰，秦或吗啉环；RE选自Ar、 HetA、 (C3 ~ (36)环烷基、选择性地不被取代或被(。3 ~ Q)环烷基取代的(d ~ C0卤代烷基和(d ~ Ct)烷基、Ar或HetA;Ar是选择性地不被取代或被至多三个独立地选自卣素、(d ~ C4) 烷基、OH、 0-(d Ct)烷基所取代的苯基；HetA是具有一个选自N、 O和S的杂原子和选择性地一个或两个另 外的氮原子的5-或6-元芳环，该环可选择性地不#1取代或#:至多三个 独立地选自卣素、(d ~ C0烷基和O-(d ~ CO烷基的基团所取代；HetB是具有一个或两个选自N、 0和S的杂原子的3-、 4-、 5-、 6-或7-元饱和环，该环可选择性地不被取代或被至多三个(C! ~ Q)烷基基 团所取代；m是0、 l或2;以及n是0、 l或2。在另一方面，本专利技术提供了用作药物的式(I)的化合物或其互变异 构体或前体药物，或者该化合物、互变异构体或前体药物的药学可接 受的盐。在另 一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物或其互变异构体或前体 药物，或者该化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐在制 备治疗宿主动物的寄生物感染的药物中的应用。在另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗宿主动物的寄生物感染 的方法，所述方法包括用有效量的式(I)的化合物或其互变异构体或前 体药物，或者该化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐治 疗该宿主动物。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包 括式(I)的化合物或其互变异构体或前体药物或者该化合物、互变异构 体或前体药物的药学可接受的盐以及药学可接受的载剂。具体实施例方式对于本文，^使用下列定义 "烷基"指可为直链或支链的饱和单价烃基0^211+1。 d-C4烷基 包括曱基、乙基、正丙基、异丙基(l-曱基乙基)、正丁基、仲丁基 (l-甲基丙基)、异丁基(2-曱基丙基)和叔丁基(l,l-二曱基乙基)。"取代烷基"表示烷基的氢原子被指定取代基所取代。 "环烷基"指饱和的单价单环或桥多环或稠多环烃基。Q-C6环烷 基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。"取代环烷基"表示环 烷基的氢原子被指定取代基所取代。"卣素"包括氟、氯、溴或碘。 "卤代烷基"指其中一个或多个 氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卣原子替换的如上定义的烷。当 该基团含有一个以上卤原子时，这些原子可以相同或不同。卤代 烷基包括全卣化烷基，即其中所有氢原子被卣原子取代的烷基基 团。(d Q)卣代烷基包括氟曱基、氯曱基、二氟曱基、 一氯二 氟曱基、 一溴二氯曱基、三氟曱基、2-溴乙基、2,2，2-三氟乙基、 五氟乙基、3-碘丙基和2，2,2-三氯-l,l-二曱基乙基。 本说明书中所述的术语"药学可接受的"例如在涉及盐和溶剂合 物时包括"兽医学可接受"及"农学可接受"。在HetA定义内的5-和6-元芳环的具体实施方式包括吡咯基、呋喃 基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑 基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡咬基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪 基、吡咬-2-酮基、吡咬-4-酮基、吡喃-2-酉同基和吡喃-4-酉同基。在HetB定义内的3-、 4-、 5-、 6-和7-元饱和环的具体实施方式包括 氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、 吡咯烷基、四氢呋喃基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其互变异构体或前体药物，或者所述化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐，其中： Ｘ为Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自Ｈ、卤素、ＣＮ、选择性地不被取 代或被ＲＡ取代的（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基、选择性地不被取代或被ＲＡ取代的（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）卤代烷基、Ａｒ、Ｈｅｔ↑［Ａ］、Ｈｅｔ↑［Ｂ］、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）卤代烷基、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ↑［Ａ］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［Ｂ］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、ＯＲ↑［Ｂ］、Ｏ－ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基、ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）卤代烷基、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ↑［Ａ］、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［Ｅ］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、ＮＨ－ＣＨＯ、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）卤代烷基、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ↑［Ａ］、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［Ｅ］、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［Ｅ］、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［Ｅ］和Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地选自Ｈ、卤素、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）卤代烷基、Ｏ－（Ｃ↓［１］～ Ｃ↓［４］）烷基、Ｏ－（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］）环烷基、Ｏ－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）卤代烷基、ＳＦ↓［５］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］）环烷基和Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）卤代烷基； Ｒ↑［１０］是Ｈ或（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基； Ｒ↑［１１］是Ｈ或（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基； Ｒ↑［Ａ］选自ＣＮ、（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］）环烷基、ＯＲ↑［Ｂ］、ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、Ｓ（Ｏ）↓ ［ｎ］Ｒ↑［Ｅ］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［Ｂ］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、Ａｒ、Ｈｅｔ↑［Ａ］和Ｈｅｔ↑［Ｂ］； Ｒ↑［Ｂ］选自...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬P吉布森，克里斯特尔劳雷特，
申请(专利权)人：辉瑞股份有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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