稳定固体甲状腺药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了与传统剂型特别是片剂相比提高了在潮解方面稳定性的药物制剂和剂型。本发明专利技术的特点是甲状脉药物和赋性剂一起形成的低度压缩形式，优选包封形式。在其他实施方案中，可用相对不挥发的油与药物和／或赋性剂混合来提高制剂在潮解方面的稳定性。还可任选地在制剂中加入疏水性粉末。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物的稳定制剂和制备这些制剂的方法。本专利技术特别涉及易潮解的甲状腺药物的稳定制剂和制备这些制剂的方法。
技术介绍
药学领域已知许多药物和药物类别在贮存过程中显现出极低的或一般的稳定性。例如，许多固体药物制剂由于不稳定而在经过相对较短的一段时间后，药物中重要的活性物质发生化学转化，成为其他化合物。虽然这些化合物通常是相对无害的，但有时降解的产物可能会含有拮抗药物的成分，或者会增加不良副反应的发生。不管怎样，制剂中有效活性成分的降低显然是有害的，这些制剂用于治疗也是不太可靠的。因此，长期以来都需要与典型制剂相比降解反应减少的药物制剂和单位药物剂型。在药物类别中，已知甲状腺激素较易发生潮解(例如水解)，并会在贮存过程中降低稳定性。甲状腺激素适用于治疗内分泌紊乱。特别是天然或人工合成的具有约2-4个碘原子的甲状腺激素尤为有效。这些甲状腺激素例如有左旋甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、右旋甲状腺素、三碘乙酸、甲状腺球蛋白、二碘酪氨酸，以及它们的类似物和盐。左旋甲状腺素是甲状腺素的左旋异构体，是具有生理活性的甲状腺激素，来源于动物的甲状腺或人工合成。左旋甲状腺素在临床中用于各种病因所致的甲状腺功能不足或缺失情况下的甲状腺替代治疗，例如黏液腺瘤、呆小症和肥胖症。左旋甲状腺素钠，即左旋甲状腺素的钠盐，是左旋甲状腺素用于给药的优选形式，其化学分子式为C15H10I4NaO4.xH2O。已熟知左旋甲状腺素易吸潮，稳定性差，在湿度较高或有其它潮湿因素的条件下会迅速降解。而且左旋甲状腺素在光照、高温或其他药物赋形剂存在的情况下也会迅速降解，这些赋形剂包括碳水化合物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉和某些染料。因此，市场上的左旋甲状腺素钠片剂的保存期较短。甲状腺激素用于治疗各种病因的甲状腺疾病，包括甲状腺机能减退、甲状腺机能减退、碘缺乏和其他相关的继发疾病。甲状腺激素还用于预防疾病。甲状腺激素作为治疗药物使用，极易受温度、湿度和氧化作用的影响，而且还易于通过多种反应机理发生分解。另外，甲状腺激素可与多种药学上可用的赋形剂发生反应，因而要制备出在常规贮存条件下能保持足够长有效期的含甲状腺激素的药物制剂是困难的。在开发作为治疗药物的甲状腺激素稳定药物制剂上已取得了显著成果。U.S.专利5,225,204(1993.7.6)涉及含左旋甲状腺素钠的剂型，它包含左旋甲状腺素钠和纤维素化合物、聚乙烯吡咯烷酮或Poloxamer组成的稳定复合物，其中的复合物吸附在纤维素化合物载体的表面上。U.S.专利5,635,209(1997.6.3)公开了以左旋甲状腺素钠和碘化钾为混合物的药物。此专利还公开了制备含左旋甲状腺素钠药物的方法，该方法包括将与载体混合的左旋甲状腺素、与载体混合的碘化钾、崩解剂和润滑剂结合在一起。U.S.专利5,955,105(1999.9.21)描述了稳定的固体剂型的药物制剂，用于治疗甲状腺疾病，其包括甲状腺素药物、水溶性的葡萄糖聚合物和部分可溶或不溶的纤维素聚合物。此专利还公开了稳定的药物制剂，其包括甲状腺素药物、水溶性的多糖和部分可溶或不溶的纤维素聚合物。此外这项专利还描述了稳定的药物制剂，其包括左旋甲状腺素钠、麦芽糖糊精和微晶纤维素。U.S.专利5,958,979(1999.9.28)涉及含有甲状腺激素的稳定的药物制剂，该制剂中含有起稳定作用的硫代硫酸钠成分。这项专利还公开了制备稳定的药物制剂的方法，包括将溶解状态的硫代硫酸钠加入到含有甲状腺激素的基质混合物中。鉴于甲状腺激素如左旋甲状腺素在湿度、光照和加热条件下的极不稳定性，长期以来都需要有稳定的甲状腺激素制剂和制备这种制剂的方法。开发具有足够长贮存期限的作为治疗药物应用的甲状腺激素制剂是值得期待的。同时需要有制备这种制剂的方法，该方法应能够极大地降低制剂中甲状腺激素的降解，从而可提供稳定的含甲状腺激素的药物制剂，以用于治疗与甲状腺激素分泌不足或缺失有关的紊乱。因此，本专利技术的首要目的是提供单位剂型的固体药物制剂，这种制剂与同类药物的传统制剂相比可降低药物随时间发生降解的趋势。本专利技术的另一目的是提供治疗的方法，包括将本专利技术所述可降低降解趋势的药物剂型给予需要这种治疗的患者。本专利技术的另一目的是使某些不具有本专利技术稳定性、因其具有不能接受的高降解率而不能注册的药物制剂能够在美国和国际上进行注册和允许销售。阅读本说明书和所附权利要求书后，本专利技术的其他目的将是显而易见的。专利技术概述本专利技术涉及一种药物剂型，包括甲状腺化合物和至少一种药学上可用的赋形剂经低度压缩制备。在一个实施方案中，上述药物没有经过超过约10,000psi/g的压缩，优选没有经过超过约5,000psi/g的压缩，尤其优选没有经过超过约2,000psi/g的压缩。该药物制剂在低度压缩条件下优选制成包封剂型，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。另一方面，本专利技术涉及甲状腺药物的药物剂型，包括与基本上不挥发的药学上可用的油混合的所述药物。适合的油包括动物或植物油如橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或动物脂油，矿物油和硅油。上述药物与油的混合物可任选地制成胶囊、软壳胶囊或者特殊密封的硬壳胶囊。该药物与油的混合物也可任选地吸附于药学上可用的赋形剂上。另一方面，本专利技术还涉及一种甲状腺药物的药物剂型，包括所述药物和与基本上不挥发的药学上可用的油混合的药学上可用的赋形剂。适合的油包括动物或植物油如橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或动物脂油，矿物油和硅油。上述赋形剂与油的混合物任选地制成胶囊或片剂。另一方面，本专利技术还涉及一种药物剂型，包括与第一种药学上可用油混合的甲状腺药物和与第二种药学上可用油混合的药学上可用赋形剂。适合的第一种和第二种药学上可用的油独立地是动物或植物油如橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或动物脂油，矿物油和硅油。另一方面，本专利技术还涉及一种药物剂型，包括甲状腺药物和至少一种药学上可用的疏水性粉末。在一个具体实施方案中，疏水性粉末是硬脂酸镁。疏水性粉末优选直接与所述药物混合粉碎。另一方面，本专利技术还涉及将甲状腺药物施用于患者的方法，包括提供单位剂量的不经过高度压缩加工的所述药物。上述药物和/或赋形剂替代性地或附加地用不挥发的药学上可用的油进行预处理。优选实施方案详述除非另有说明，本专利技术均采用本领域技术人员知识范围内已知的常规化学、药物合成和制剂的方法。所述方法在文献中有详细说明。参看，Remington制药学，第18版(Mack Pub.公司，Easton，Pennsylvania，1990)，该文献引入本文作为参考。依据本专利技术，可选择性的将药物、赋形剂粉末其一或者二者与一种或更多不挥发的与水不混溶的液体例如油进行预处理，而且每一种制剂方法均被证实有利于提高药物例如左旋甲状腺素钠的稳定性，并形成了一些新的有用的固体剂型。不受理论的局限，这些新制剂表现出的所希望的稳定性被认为是基于油作为保护手段，可以避免药物与环境中的水分或混于其中的赋形剂粉末中的平衡水分广泛接触。通过这种方式，显著降低了这些制剂中的药物发生水解和降解反应。本专利技术可以适用于任何已知的在片剂中易潮解的固体药物。因而，甲状本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物剂型，其包括甲状腺激素和至少一种药学上可用的赋形剂，所述药物剂型是在低度压缩条件下制备的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：斯皮里东斯皮雷亚斯，
申请(专利权)人：西格玛制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]