改良的释放剂型制造技术

在一个实施方式中，制剂含有至少一种活性组分和一种模制基质，其中模制基质含有１０－１００％熔点约在１００℃以下的材料，该材料选自以下物质：热塑性的聚环氧烷、低熔点的疏水性材料、热塑性的聚合物、热塑性的淀粉以及上述物质的混合物，其中基质能使制剂在接触到液体介质时改良地释放活性组分。制剂还可以包括未包被的颗粒，该颗粒至少含有一种活性组分。在另外的实施方式中，制剂含有至少一种活性组分、一组颗粒和一种模制基质，其中至少一部分颗粒是包被的。包被颗粒、基质或二者同时含有至少一种活性组分，包被颗粒、基质或二者都能使制剂在接触到液体介质时改良地释放活性组分。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
改良的释放剂型的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及控释剂型如控释药用组合物。进一步说，本专利技术涉及控释剂型，其中一种模制基质使制剂中的至少一种活性组分在制剂接触到液体介质时控制释放。背景信息控释药用制剂的应用历史很长，一般用于改善药物的传输以及增强病人的适应性，特别是可以通过减少患者每日的服药次数来达到上述目的。因此，就需要调节药物释放进入患者胃肠(g.i.)液的速度(特别是对于一种优选的活性组分来说)，尤其是使药物缓慢释放以使药物在体内的作用时效延长。口服的药用活性组分到达其作用位点的快慢取决于几个因素，其中包括药物在胃肠道粘膜内的吸收速率和范围。药物要被吸收进入循环系统(血液)就必须首先在胃肠液内溶解。对于多数药物来说，扩散通过胃肠道粘膜的速度要比溶解的速度快。在这种情况下，活性组分的溶解就是药物吸收的限速步骤，控制药物溶解的速度就可以控制药物吸收进入患者循环系统的速度。控释制剂的一个重要目的就在于使药物相对于时间分布(药物动力学分布，PK)来说达到一个期望的血药浓度。一般来说，药物的PK分布是由药物吸收进入血液的速度及药物从血液中消除的速度决定的。PK分布的类型依赖于特定的活性组分及患者的生理状况。对于许多药物来说比较理想的PK分布是一种血药浓度在一个相当长的时间内维持在一个相对恒定水平上的分布曲线(即药物吸收的速度与药物消除的速度基本相同)。这种给药系统有助于减少服药次数，增强病人的耐药性，还可以在保持完全疗效的情况下使药物的副作用降到最低。一种能达到“零级”释放或持续释放的药物剂型有助于达到此目的。由于真正的零级释放系统是很难实现的，因此通常用近似于持续释放速度如时间的一级分布或平方根分布的系统来使药物持续(延迟、延长或滞后)释放。另外一种比较理想的PK分布是通过一种能延迟释放的剂型来达到，其中制剂在被患者消化后药物延迟一段预先设定的时间从制剂中释放出来。延迟期(延迟时间)后可以是一个活性组分的快速释放期(“延迟爆发”)或是一个活性组分的持续(延长、延伸或滞后)释放期(“延迟后持续”)。剂型(或药物传输系统)以一种控制(持续、延长、延伸或滞后)的速率运输药物的已知机制包括扩散、浸蚀和渗透。一种经典的扩散控制释放系统包括一个含活性组分的“储存库”，外面包裹一层“膜”，活性组分必须透过这个膜才能被吸收进入患者的血液系统。药物释放的速度(dM/dt)与膜的面积(A)、扩散路径的长度(l)、药物穿过膜的浓度梯度(C)、药物进入膜的分配系数(K)以及扩散系数(D)有关dM/dt＝{ADK C}/l由于上面的一项或多项参数，特别是扩散路径长度和浓度梯度一般是非恒定的，因此扩散控制系统通常以非恒定速率释放药物。一般而言，药物从扩散控制释放系统中释放的速率符合一级动力学。膜储存库型释放系统的一个缺点是其容易破损造成药物的集中释放。扩散膜必须在制剂的整个功能生涯中保持完整，不出现裂缝，这样才能避免出现过量的药物释放而引发毒性效应。一种典型的扩散膜储存库系统包括一个作为储存库的压缩片剂核和一个包裹核的作为扩散膜的外壳(或包衣)。目前这种核一外壳系统的使用由于其制造方法及合适材料的缺乏而受到限制。具有控释特性的核或外壳一般是由传统方法制备的，例如在包被盘中喷雾包被。用喷雾盘包被只能制备一层包被核的简单外壳。在包被的过程中常常出现缺损，如“撤拉”、“粘结”和“孪生双片”，其结果造成意外的孔洞，导致药物大量泄漏。可以通过喷雾包被的组合物的应用因其粘滞度而受到限制。高粘滞度的溶液很难通过喷嘴泵出或喷出。喷雾包被的方法因耗时及高成本而受到进一步的限制。为了控制活性组分的释放需要用几个小时才能喷上有效量的包被物。花费8-24小时进行包被是很常见的。另一类常见的扩散控制释放系统含有遍布于整个不溶性多孔基质中的活性组分，活性组分必须扩散透过这种基质才能被吸收进入患者的血液循环中。在一定时间内，药物(M)在沉陷条件下(即基质表面的药物浓度远远高于在总溶液中的浓度)释放的量与基质的面积(A)、扩散系数(D)、基质的空隙率(E)和弯曲度(T)、药物在溶解介质中的浓度(Cs)、时间(t)以及制剂中的药物浓度(Cp)有关M＝A(DE/T(2Cp-ECs)(Cs)t)1/2在上述关系式中值得注意的是药物释放的量一般与时间的平方根成正比。假如因子如基质的空隙率和弯曲度在一种剂型中是恒定的，药物的释放量应与时间的平方根成线性关系。一种典型的扩散基质系统可以通过将活性组分与可溶性和不溶性材料的混合物一起压缩而制备，预先设计使可溶性材料在溶解到液体介质或胃肠液中时产生预期的空隙率和弯曲度。常用的浸蚀控制释放系统含有一种“基质”，药物分布于整个基质中。基质一般含有一种能在表面膨胀的材料，并且可以一层一层地慢慢溶解，在溶解时将药物释放。该系统中药物释放的速度(dM/dt)与基质浸蚀的速度(dx/dt)、基质中的浓度分布以及系统表面积(A)有关dM/dt＝A{dx/dt}{f(C)}另外，一个或多个条件发生变化，如表面积，通常会导致药物以非恒定速率释放。一般来说，药物从浸蚀控制释放系统释放的速度符合一级动力学。制备这种浸蚀基质系统的典型方法是通过将活性组分与可压缩赋形剂的混合物混合后压缩而制备的，可压缩赋形剂的混合物含有可在水中膨胀及浸蚀的材料，这种材料在膨胀时可以形成一个临时的屏障，只允许少量的活性组分释放，随着表面层的持续消失药物慢慢溶解到溶液中或胃肠液中。另外一类浸蚀控制释放系统使用通过表面浸蚀慢慢膨胀和溶解的材料来使药用活性组分延迟释放。延迟释放可用于脉动或重复作用的给药系统，在此系统中有部分药物立即释放，经过有一个预定的迟滞期，随后又有药物从系统中释放出来。在这些系统中，迟滞期的长短(T1)依赖于可浸蚀层的厚度(h)和基质浸蚀的速度(dx/dt)，后者又与基质成分的膨胀速度和可溶性有关T1＝h(dx/dt)在一定的时间内药物从这些系统中释放的累积量一般符合下列公式M＝(dM/dt)(t-T1)其中dM/dt一般如上面扩散控制或浸蚀控制公式中所描述的，T1代表迟滞时间。通过压缩扩散基质或浸蚀基质制备控释制剂的例子见美国专利5,738,874号和6,294,200号，以及WO 99/51209号中的描述。压缩制剂由于很难达到所要的几何形状及难于找到合适的制造材料而受到限制。WO 97/49384描述了一种由治疗化合物和高分子聚环氧乙烷组成的热熔解可塑性混合物。在某些实施方式中该制剂还包括聚乙二醇。所用的高分子聚环氧乙烷的分子量在约1,000,000～10,000,000道尔顿之间。高分子聚环氧乙烷与活性组分的最小比例为80∶20。这个文献中所描述的剂型所能运送的活性组分的量是受限的。所能运送的活性组分最大量不超过组合物重量的20％。经典的热熔解系统还受到高处理温度的限制，因此不适于运送低熔点的或低热稳定性的活性组分。另外，由于在通过挤压机或喷咀时的高处理温度和高剪切力，需要经典的热熔解系统不适于运送活性组分的包被颗粒。我们希望找到一种通用的低成本的方法制备不易出现制剂突发崩解的控释基质系统。我们还希望该方法所制备的控释基质系统具有各种各样的形状，或者为了功能的目的，如通过某种特定的几何形状达到所期望的释放模式，或者为了便于患者服用，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有模制基质和至少一种活性组分的制剂，其中基质含有１０－１００％的熔点小于约１００℃的热可逆载体，该载体选自下列物质：热塑性的聚环氧烷、低熔点的疏水性材料、热塑性的聚合物、热塑性的淀粉以及上述物质的混合物，该基质能使活性组分在制剂接触液体介质时进行改良的释放。

【技术特征摘要】
US 2001-9-28 09/966,939;US 2001-9-28 09/966,509;US1.一种含有模制基质和至少一种活性组分的制剂，其中基质含有10-100％的熔点小于约100℃的热可逆载体，该载体选自下列物质热塑性的聚环氧烷、低熔点的疏水性材料、热塑性的聚合物、热塑性的淀粉以及上述物质的混合物，该基质能使活性组分在制剂接触液体介质时进行改良的释放。2.一种含有模制基质和至少一种约占总重量20％以上的活性组分的制剂，其中基质含有10-100％的熔点小于约100℃的材料，该基质能使活性组分在制剂接触液体介质时进行改良的释放。3.权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，基质含有能提供使活性组分在制剂接触液体介质时行改良的释放的手段。4.权利要求1所述的制剂，其特征在于，制剂包含许多颗粒，至少一部分该颗粒含有至少一种活性组分。5.权利要求4所述的制剂，其特征在于，至少有一部分颗粒是被包衣包被的，该包衣能使活性组分在制剂接触液体介质时进行改良的释放。6.权利要求4所述的制剂，其特征在于，至少有一部分颗粒是被包衣包被的，该包衣含有能提供使活性组分在制剂接触液体介质时进行改良的释放的手段。7.权利要求4所述的制剂，其特征在于，至少一部分颗粒是用含能改良释放的聚合物的包衣包被的，该聚合物占总重量的10-100％，聚合物选自下列一组pH依赖的聚合物、水溶性聚合物、不溶于水的聚合物及其共聚物、衍生物以及上述物质的混合物。8.权利要求1所述的制剂，其特征在于，基质包含至少一种活性组分。9.权利要求1所述的制剂，其特征在于，制剂一旦接触到液体介质，就至少有一部分活性组分以持续的方式释放。10.权利要求9所述的制剂，其特征在于，制剂以基本恒定的速率释放活性组分。11.权利要求1所述的制剂，其特征在于，制剂一旦接触到液体介质，在至少一部分活性组分释放前有一个时间迟滞。12.权利要求11所述的制剂，其特征在于，一部分活性组分在迟滞期后以持续的方式释放。13.权利要求11所述的制剂，其特征在于，制剂还包含许多颗粒，所述基质含有第一批活性组分，至少有一部分颗粒含有第二批活性组分，第二批活性组分与第一批可以相同或不同，制剂接触到液体介质时，第一批活性组分立即释放，经过一个迟滞期后第二批活性组分释放。14.权利要求1所述的制剂，其特征在于，制剂还包含许多颗粒，所述基质含有第一批活性组分，至少有一部分颗粒含有第二批活性组分，第二批活性组分可以与第一批相同或不同，制剂接触到液体介质时，第一批活性组分立即释放，然后第二批活性组分持续释放。15.一种含有至少一种活性组分、一种模制基质和分散于基质中的许多颗粒的制剂，其中至少一部分颗粒是被包被的，制剂在接触到液体介质时能够改良地释放活性组分。16.权利要求15所述的制剂，其特征在于，制剂含有提供在接触到液体介质时能使活性组分进行改良的释放的手段。17.权利要求15所述的制剂，其特征在于，在制剂接触到液体介质时基质能使活性组分进行改良的释放。18.权利要求15所述的制剂，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：DY李，SP李，HS索登，M托马斯，D怀恩，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]