低毒高纯度雄黄的制备方法技术

一种高纯度雄黄的制备方法，包括用含一种或两种以上有机酸尤其是草酸的水溶液与天然雄黄混合，温度２５℃－９５℃，放置后，滤去酸水液，取雄黄，用水洗涤，无需大量用水，即可获得纯度在９９％以上硫化砷，经毒理学研究证明毒性显著降低，所述有机酸不包括单独使用乙酸。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及毒性显著降低的高纯度雄黄的制备方法，具体为用有机酸对天然雄黄进行纯化，获得硫化砷(AS2S2)纯度在99％以上，并经毒理学研究证明毒性显著降低的纯化雄黄的制备工艺方法。
技术介绍
中药雄黄为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷(AS2S2)，也是许多中成药的重要成分，又名“雄精”、“腰黄”，其味性辛温，味苦，有解毒、杀虫等功效，用于痈疽疔疮、疥癣、虫毒蛇伤等诸多病症的治疗，效果确切可靠，是临床常用的矿物药之一。然而，长期大量应用雄黄或含雄黄药物可引起诸多的不良反应。主要原因是雄黄矿石中含有砒石、铅石、铝矿石等有毒杂质，特别是剧毒物质砒石，俗称砒霜，主要成分AS2O3为白色，微溶于水(卞俊.药物不良反应文献题录.第1版.北京人民军医出版社，1993.337；马佳雯.对十年来《中国药学杂志》药品不良反应的文献综述.中国药学杂志，1997，35(2)308)。AS2O3可作为一种细胞原浆毒，进入机体后作用于酶系统，抑制酶蛋白的巯基，使之失去活性，从而减弱酶的正常功能，阻止细胞的氧化和呼吸，严重干扰组织代谢，引起心血管、肝、肾、大脑、神经、胃肠等组织器官的损害。并且损害细胞染色体，阻止细胞的正常分裂，也可麻痹血管平滑肌以及损害神经细胞，造成广泛的神经系统病变，还可引起肝、肾、脾及心肌的脂肪变性和坏死。误服或超量使用砒石可引起急性中毒，长期使用或接触可致慢性中毒(易增兴等，雄黄内服用量刍议.江西中医药，2003，34(2)42-43)。另外砷的慢性蓄积可导致皮肤搔痒、色素沉着，称砷黑变病；手脚掌角化过度，称砷角化病(顾春红，雄黄在血液病中的应用概况.上海第二医科大学学报，2002，22(1)92-94)。雄黄中杂质成分AS2O3含量的多少直接决定了雄黄的毒性大小，所以，去除杂质的纯化方法至关重要。因为AS2S2在空气中加热至180～220℃时，可迅速氧化分解生成AS2O3而致毒，故其炮制“切忌火煅”，“雄黄见火如砒”，绝对不能炒用。2000版《中国药典》中通过水飞法处理雄黄，以除去其可溶性砷盐，但是其效果并不理想。中药雄黄现在临床上得到了广泛应用，2000版《中国药典》中规定雄黄的每日剂量为0.05～0.1克，在成方中收载了24种含雄黄的制剂，处方中的含量一般较大。例如安宫牛黄丸中雄黄占10％，每丸约含雄黄300mg。安宫牛黄散中的雄黄含量与安宫牛黄丸相同，每日剂量中约含雄黄160mg。而牛黄解毒片中雄黄的含量约为6.4％，每丸约含雄黄192mg，其每日服用剂量较大，每日剂量中约含雄黄150～300mg，大大超过药典规定的日常用量，随着用药剂量的增大和用药时间的延长，其毒副作用亦相应增加。因此，对于雄黄减毒意义重大。文献报道水飞法能降低雄黄中As2O3含量，除去As2O3的量与飞时的用水量有规律性关系，用水量愈多，As2O3去除得愈净(熊少希中成药研究(1)15，1984)。影响可溶性砷含量增高的诸因素中，受热温度是最关键的。目前应用较广的加水球磨，80度干燥32小时的方法使可溶性砷含量增加至于研品含量的4倍(王允兴等中成药研究(9)11，1985)。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是通过研究一种能对天然雄黄进行纯化以期获得低毒性的药用雄黄的制备方法，以提高天然雄黄中的可溶性砷盐(主要是AS2O3)的去除率高，工艺简便，并减少用水量，纯化后雄黄应该毒副作用显著降低但不影响药效。本专利技术还需要研究纯化方法中有机酸种类、浓度、处理时间、温度、酸液的用量等具体工艺条件。为解决上述问题，本专利技术提供如下技术方案。一种高纯度雄黄的制备方法是用含一种或两种以上有机酸的水溶液与天然雄黄混合，温度25-95℃，放置后，滤去酸水液，取雄黄用水洗涤，所述有机酸不包括单独使用乙酸。所述有机酸包括带两个或两以上羧基的有机酸。所述有机酸选自柠檬酸、甲酸、草酸或者它们的混合物，或者它们与乙酸的混合物；含有机酸的水溶液中酸的浓度为≥1％。含有机酸的水溶液中酸的较好浓度为2-60％。含有机酸的水溶液中酸的更为合适的浓度为2-10％。该制备方法是用有机酸的水溶液与天然雄黄混合，温度30-85℃，较好的温度为40-60℃。所述制备方法是用有机酸的水溶液与天然雄黄混合碾磨后，搅拌10-100分钟，酸水液体积为每克天然雄黄用5-100毫升的酸水液。可以用有机酸的水溶液与天然雄黄混合碾磨后，搅拌20-70分钟，酸水液体积为每克天然雄黄用10-80毫升的酸水液。所述制备方法具体为取1克天然雄黄，用4-40％草酸溶液20-60ml，50℃时碾磨后搅拌40分钟后，滤去酸水液，然后用水洗涤雄黄。因为AS2O3微溶于水，易溶于酸，而AS2S2难溶于水，故必须选择合适的方法清除AS2O3，降低毒性，提高质量。而且在常温至95℃范围内水温越高，清除AS2O3效率越高。表1不同有机酸液处理所得雄黄中可溶性砷盐的含量比较样品 柠檬酸甲酸草酸乙酸含量31.3825.0334.35 22.40(mg/g)注含量指的是不同的酸液从每克雄黄中洗脱的可溶性砷盐。经研究分析，确定有机酸去除可溶性砷盐的主要的影响因素为有机酸的种类、酸液浓度和温度；酸液的用量、处理时间也有一定影响。适合的有机酸浓度为1-10％，时间10-100分钟，温度25-95℃，酸液体积为每克天然雄黄用10-100毫升的酸液。天然雄黄和不同方法处理所得雄黄中可溶性砷盐的含量比较参照中国药典2000版附录IX Ag(DDC)的测定方法测定。精密分别称取干研、水飞、草酸等不同处理方法处理过的样品1.88g，分别加入100ml5％的草酸溶液，不断搅拌30min过滤，残渣用酸洗涤2次，每次10ml，搅拌10分钟，最后将洗液滤液合并，置500ml容量瓶中定容至刻度，吸取5ml置50ml容量瓶中定容至刻度，精密吸取4ml于60ml具塞三角瓶中，按照标准曲线绘制项下操作测定其吸收值。测定结果表明，用草酸处理后可使可溶性砷盐的含量降至2.439mg/g，而水飞法处理后其可溶性砷盐的含量降至25.458mg/g，证明草酸与常规水飞法处理雄黄相比，除氧化砷能力要强10.4倍。表2不同方法处理所得雄黄中可溶性砷盐的含量比较(n＝3)样品 含量(mg/g) 含量(％)RSD(％)为相对标准偏差天然雄黄37.463 3.75 2.92水飞法 25.458 2.55 3.42草酸法 2.439 0.24 2.58纯化雄黄中砷含量的测定参考文献(刘汗东，史建波，迟泉等.流动注射氢化物-原子荧光光谱法测定土壤中有效态As(III)和As(V).2002，22(5)862-864)取纯化雄黄约0.1g，精密称定，置50ml的锥形瓶中，加硫酸钾1g，硫酸铵2g与硫酸8ml，用直火加热至溶液澄明，放冷，缓缓加水定容至50ml。取1ml定容至1000ml待测。精密吸取1ml待测液置于50ml的纳氏比色管中，加入5mlHCl，20ml10％硫尿，最后定容至刻度。表3原子荧光光谱法测定砷含量(n＝3)样品 As含量 As2S2含量纯化雄黄 70％ 99.86％ 急性毒性实验参照文献方法(陈奇(Chen Q)主编.中药药理研究方法学.第一版.北京人民卫生出版社，1993.112-115)，取昆明种小鼠50只，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度雄黄的制备方法，其特征在于：用含一种或两种以上有机酸的水溶液与天然雄黄混合，温度２５－９５℃，放置后，滤去酸水液，取雄黄用水洗涤，所述有机酸不包括单独使用乙酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：余伯阳，张伟，刘吉华，严永清，寇俊萍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]