２，３－二氮杂萘乙酸酯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备式（Ⅳ）的２，３－二氮杂萘乙酸酯衍生物的方法，其中Ｒ为（Ｃ－［１］—Ｃ－［４］）烷基。本发明专利技术还涉及新化合物１－肼基－１，２，３，４－四氢－４－氧代－２，３－二氮杂萘乙酸，该化合物是本发明专利技术的方法中形成的一种中间体，可用来制备式Ⅳ的２，３－二氮杂萘乙酸酯衍生物。式Ⅳ化合物可用来制备某些杂环氧代２，３－二氮杂萘基乙酸及其酯。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有下式的2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物的制备方法 其中R为(C1-C4)烷基。本专利技术还涉及具有下式的新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，该化合物是在本专利技术方法中形成的一种中间体，可用来制备式Ⅳ的2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物。式Ⅳ化合物可用于制备某些杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸及其酯。 1986年10月7日提交的未决美国专利申请916，127，特别是以本申请的受让人为申请人并于1987年5月20日公开的相应欧洲专利申请222，576，公开了具有以下通式的某些杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸及其酯和它们的某些药学上可接受的盐，并公开了它们可用作醛糖还原酶抑制剂。 其中X为氧或硫，Z为共价键、O、S、NH或CH2;R1为羟基或前药基团;R2为杂环基，R3和R4为氢或相同或不同的取代基，R5为氢或甲基。上述美国专利申请是1985年11月7日提交的美国申请796，039(现已放弃)的分案申请，现已转让给其受让人。该申请的公开内容在此列为参考文献。该专利申请还公开了某些2，3-二氮杂萘乙酸酯的制备方法，该方法包括，将某些邻苯二甲酸酐类化合物与(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦或(甲氧羰基亚甲基)三苯基正膦发生维悌希反应，然后使生成的乙酸酯衍生物与肼反应，该反应最好在40℃至120℃下在水性溶剂中进行。Schroeder等人公开了一种由邻苯二甲酸酐与乙酸钾和乙酸酐反应制备(Z)-3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基乙酸的方法(Schroeder，H.E.etal.，J.Amer.Chem.Soc.，78∶446，1956)。Vaughan和Baird公开了一种由邻苯醛酸或邻羧基苯乙酮酸与肼反应制备某些2，3-二氮杂萘酮类化合物的方法(Vaughan，W.R.andBaird，Jr.，S.L.，J.Amer.Chem.Soc.，68∶1314，1946)。Foldeak等人公开了一种制备4(3H)-2，3-二氮杂萘酮-1-乙酸的方法，该方法是在KHCO3水溶液中将(Z)-3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基乙酸与N2H4-H2SO4一起加热2小时。本专利技术涉及一种制备具有下式的2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物的方法 其中R为(C1-C4)烷基，该方法包括，在溶剂存在下使式(Ⅲ)的(Z)-3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基乙酸与肼反应，生成一种混合物，它含有式(Ⅰ)的新中间体1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和式(Ⅱ)的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸; 在溶剂存在下使这样得到的混合物与酸反应，将1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸转化为3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸;再在式ROH(R定义如前)的醇存在下使3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸与酸反应，生成式Ⅳ化合物。本专利技术还涉及式Ⅰ的新中间体的一种制备方法，该方法包括在溶剂存在下使式Ⅲ的(Z)-3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基乙酸与肼反应。此外，本专利技术还涉及式Ⅱ的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的制备方法，这些方法包括(a)在溶剂存在下，使式Ⅲ的(Z)-3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基乙酸与肼反应;或(b)使式Ⅰ和式Ⅱ化合物的混合物与酸反应。利用本专利技术方法制备的2，3-二氮杂萘乙酸酯，可作为中间体而用于制备某些杂环氧代2，3-二氮杂萘基乙酸类化合物及酯类化合物，例如前面式Ⅴ所示的某些酯。本专利技术的总方法由若干方法组成，如下面反应图A中反应步骤(1-4)所示。起始化合物(Ⅲ)由邻苯二甲酸酐、乙酸酐和乙酸钾按Schroeder等人所述的反应来制备(Schroeder，etal.，J.Amer.Chem.Soc.，78∶446，1956)。在反应步骤1中，式Ⅲ的(Z)-3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基乙酸以浆状物形式在溶剂存在下与肼反应。适当的溶剂为至少能溶解部分反应物的溶剂。所用的溶剂优选低级烷基醇，最为优选的溶剂是乙醇。但应认为，本领域专业人员熟知的另一些适当的反应惰性溶剂也可以采用。此外，优选2摩尔当量的肼用于该反应中。该反应的温度由于放热而提高，因此，为减少不需要的吡唑啉酮酰肼的生成，也由于肼具有爆炸性质，最好控制反应温度在约40℃以下。反应温度控制在约20℃至约30℃较好，温度范围在约25℃至约30℃更好。步骤1的反应生成式Ⅱ的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和式Ⅰ的新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的混合物，该混合物可全部利用本领域专业人员熟知的常规方法进行过滤、洗涤和干燥而回收，得到固态混合物。虽然在一定的分离条件下会从式Ⅰ化合物中脱去肼而生成式Ⅱ化合物，但新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅰ)仍可用于制备所要的上述式Ⅳ的酯，因为对式Ⅰ化合物的使用或本专利技术的新方法来说，使式Ⅰ化合物与混合物中的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅱ)分离既不必要，也非优选。按此处所述的条件，当(Z)-3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基乙酸Ⅲ与肼反应时，根据高分辨率(highyield)NMR分析，所回收的混合物中含＞80%Ⅰ和＜20%Ⅱ。反应式A 按反应步骤1生成式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物后，本专利技术方法的反应图分成两条可能的路线，在反应图A中以步骤2和4或步骤3和4表示。按照包含步骤2和4的路线，将3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅱ)和1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅰ)的混合物溶于水或NaOH水溶液中，加热至约40℃，冷却至室温后进行酸化(最好用盐酸)，使肼基加合物转化为3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅱ)。加入酸而开始成粒后，利用标准技术如过滤回收固体产物，然后洗涤并干燥。然后使得到的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅱ)在溶剂ROH(其中R为(C1-C4)烷基)存在下与酸反应，生成式Ⅳ的酯。所用的酸最好为无水盐酸。最好将反应物加热至醇溶剂的回流温度，而且使用约1.0摩尔当量的无水盐酸。溶剂最好为甲醇或乙醇。本说明书和所附的权利要求书通篇中所用的术语乙醇，将包括无水乙醇和其它市售乙醇，如2B乙醇。或者最好的是，可以将1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅰ)和3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅱ)的混合物在溶剂R′OH(其中R′为(C1-C4)烷基)存在下与酸反应。此反应如反应图A的步骤3所示，它生成3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅱ)和式Ⅳ′酯的混合物。因为此反应生成某些式Ⅳ′的酯，所以最好选择适当的溶剂，使该反应生成所要的式Ⅳ的酯。因此，该反应所用的溶剂R′OH中，R′最好与终产物式Ⅳ酯中R所代表的基团一致。这样就不必有额外的步骤来纯化3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸(Ⅱ)而除去式Ⅳ′的酯。此外，在步骤3的操作中最好使用无水盐酸。更好的是，使用约0.1摩尔当量的无水盐酸，并将反应物加热至溶剂的回流温度。此外，更好的是采用甲醇或乙醇作溶剂。如果R′与R相同，则反应步骤3生成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物的方法：＊＊＊该方法包括在一种溶剂存在下使式（Ⅲ）化合物与肼反应。＊＊＊－－（Ⅲ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小特里吉恩西内，罗伯特约翰赛斯科，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]