控制活性成分释放的治疗系统技术方案

本发明专利技术公开了一种按照预先设计的不同方式释放一种或多种活性物质的系统。该系统由三层片剂构成，其中两个（外层）负载活性成分，第三层（中间层）由不含活性成分但具有合适的溶解性或凝胶化特性的聚合物屏障构成。片剂完全被不溶于水和／或水性液体的聚合物膜包裹，在膜上有一个或多个用适当功率和强度的激光束切割的界定出精确几何形状和尺寸的区域的切口。切口内的膜的脱落使得活性成分能够以预定的量和时间释放入水性液体中。本发明专利技术也公开了生产前述药物形式的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】控制活性成分释放的治疗系统的制作方法在近几十年中，关于使活性物质从含有它们的基质和/或其他系统中释放最佳化以使其在所需的部位和时间上发挥活性作用的研究变得很重要。许多领域的应用与此相关，但是最重要的相关领域是人用及兽用的制药领域。此外，也与农业领域相关，例如用于肥料、除草剂或选择性杀虫剂。在上述所提的领域中，人们进行了大量的研究开发，试图保证活性物质在可控制的速率下释放，而不受含有活性物质的基质或系统所处的环境因素的影响。在生物医学领域中，为了在体内得到相同或类似的释放方式，人们在体外研究开发了各种能够在预定时间内以恒定速度释放负载的活性物质的给药形式或治疗系统，并且已经取代了很大的进展。这些研究的目的是得到能够在一段时间内达到并维持预定的活性物质血浆浓度的系统；按照分类，这种系统被称作“零级”释放动力学系统。在该领域进行的研究中，已经试验了所有的用于人治疗的给药途径，在该领域中，最有效能的却是口服给药系统；这是由于在全球市场上口服给药的药物形式在数量上和经济上都是重要的，同样由于在患者中口服给药使用的频率高以及固体药物形式(如片剂或更复杂和复合的治疗系统)的负载活性成分在稳定性上所具有的确切的优势所致。在这些新颖、复杂的口服给药的药物形式中，美国专利号4,160,020中引用了一种称为渗透泵的治疗系统，通常表示为OROS系统；事实上，是指一种能够在一段时间内以恒定速度释放药物的系统。对于更简便且更易操作、生产更经济的系统的寻求带来了基质的精确几何学系统(如公开在美国专利号5,422,123和美国专利号5,738,874的系统)的制备及商业化。在Prescott和Nimmo的“Novel Drug Delivery”(J.Wiley-New York 1989)中、在M.Rosoff编辑的“Controlled Release ofdrugsPolymers and Aggregate Systems”(VCH Pub.New York 1989)以及在Cherng-j u Kim编辑的“Controlled release dosage form design”(Technomic-Lancaster 2000)中描述了为使活性成分以恒定速度释放而设计的其他治疗系统。最重要的是，在多为中老年患者的慢性病治疗中，药物形式及如上所述的实施方案要在给药剂量方案上具有非常简化的确实优势，在许多情况下可减为一天一次给药，从而增加了给药治疗患者的服从(依从性)。如果活性成分只有在一段时间内达到并维持血浆水平(被定义在精确的浓度范围内)时才有有效的治疗作用，则恒定释放药物形式的给药就特别重要；低于所述范围值，则药物无效，而高于该范围值，则出现症状和副作用和/或中毒现象，在某些情况下会很危险。然而值得注意的是，并不总是且并不是每种疾病都需要和适用于达到并维持恒定的血浆药物水平，事实上具有长期生物节奏相关性疾病症状的某些疾病及某些症候群中，药物形式以连续脉冲形式释放活性物质使得可以预防更糟的疼痛或者如上所说的具有生物节奏相关性的疾病症状更有利。事实上，研究已发现心血管、呼吸、肾脏和肝脏系统在一天中有重要的改变；许多激素(如胰岛素、皮质醇、肾上腺素、醛固酮、血管紧张素)和其他物质(如葡萄糖、血浆蛋白质和酶)的血浆浓度也随生理节奏而变化。另外一些疾病的症状和发作在一天中的出现并不是偶然的。例如，哮喘时常在夜间发生、心肌梗塞更多在清晨发生、心绞痛多在黎明发作、伴有帕金森氏病典型震颤及精神混乱症状的急性关节炎多在清晨发作。很明显地是，这些症候群需要能够以脉冲方式释放活性成分或者不同种活性成分的药物形式或治疗系统，即随着时间以预定的时间间隔释放不同种药物的剂量。一种脉冲释放系统的实例已公开在欧洲专利号0274734中，其中描述了一种三层片剂，其中的两层由非渗透性聚合物材料构成的且不溶于水或溶于碱性环境的罩形容器包裹。在该专利技术专利的说明书和实施例中，公开了三层片剂的制备方法，其中第一和第三层负载活性成分，而它们之间的中间层由可成胶的聚合材料构成。该系统的特征为包裹第二和第三层的罩能使第一个剂量的药物立即释放，并且第二部分是在大约30分钟的时间间隔后释放。然而上述所提及的专利中所描述的系统在应用中受到极大的限制，因为包衣程序只能采用手工进行并且每一个片剂在冗长的包衣过程中都会受到部分影响，所以不容易标准化且无论如何也不能转化为工业化生产。另外在欧洲专利申请号0788790中也公开了一种带有部分外包衣物的核，其中所说的核为三层，其上层含有一定剂量的活性物质，中间层由具有延缓屏障功能的聚合物质构成，而下层含有剩余量的活性物质，但是，所描述的实施方案也存在类似的工业化生产的局限性。外包衣物由聚合材料构成，必须通过复杂程序压制来制备外包衣并且不易于工业化应用。在欧洲专利申请号0788790中描述了对该系统的改进并且在美国专利号5,487,901和美国专利号5,650,169中公开，其中描述了一种完全由非渗透性聚合材料膜包衣的三层片剂，用打磨的方法将部分包衣去除打磨包衣物的同时也磨损并去除了部分含有活性物质的表层，因而可能使活性物质含量低于治疗所需的最小限度或者造成活性物质的损失。
技术实现思路
现在申请人已经专利技术了一种新型的控制释放的治疗系统，它是由不溶于水性液体的膜完全包衣的三层片剂构成，它表面的切口是由激光束切割一个或多个预定形状和尺寸的表面而成，它在治疗系统与水性液体接触时脱落，释放相应的片剂表层。根据本专利技术的系统，首次剂量释放完后，释放第二次剂量的相同或不同活性成分的等候时间被安排在精确的时间间隔(从15分钟到6-10小时)内。生产上述治疗系统的方法选用通用的生产工艺，例如可控制且标准化的制备脉冲释放药物形式的技术，尤其重要的是激光技术。附图说明图1由膜包衣(4)完全包裹的圆形三层片剂的横截面，显示了外层(1)和(2)含有活性成分，以及内阻挡层(3)，在包衣上有一个或多个切口。图2图1片剂的横截面，在包衣表面仅显示一个切口(5)。图3图1片剂的横截面，在包衣表面显示两个切口(5)。专利技术详述本专利技术涉及含有片剂或核的释放系统，所述的片剂或核含有至少三层完全重叠的层，并被不溶于水性液体的膜完全包裹。组成片剂(核)的这些层中-第一层含有可迅速或渐进释放形式的一种或多种活性物质；-第二层是阻挡层，制成第三层内所负载的活性物质释放的“障碍物”。这种阻挡层的基本功能是使第一和第三层各自独立的释放。此外它还能够影响溶出方式(水的和/或特征在于不同pH值的)而慢慢地相互作用(通过体外试验可设计时间间隔)，因此在药物通过上述溶出方式穿过第一层包衣上的孔隙前，阻止第三层的药物在预定的时间内发生溶出；-第三层含有一种或多种活性物质(与第一层所含的相同或不同)，其制成在直接与水性液体接触或在阻挡层(分隔第一层和第三层)被溶解后可迅速或缓慢释放活性物质的形式。在优选的实施方案中，片剂为图1中所示意的(即圆形的)。含有活性物质的第一和第三层可以具有相同或不同的组成及厚度。两层的厚度根据活性物质和两层内所负载的其他成分的变化而变化。在浅盘内通过膜技术或者其他工业上应用的技术将阻止活性成分释放的适当包衣物完全均匀地涂抹在上述本专利技术的片剂上。优选在pH值1本文档来自技高网...

【技术保护点】
控制一种或多种活性成分按照预先设计的程序释放的治疗系统，其特征为，它含有一个由三层片剂构成的核，其中两个外层负载活性成分，同时内层由在水溶性介质中可以溶解或凝胶化的聚合物屏障组成，所述片剂完全被不溶于水性液体的聚合物膜包裹，膜表面由激光切割出一个或多个切口，它们界定了几何形状的面积和预定尺寸，并随着要获得的设计的释放时间而变，当治疗系统与水性液体接触时，切口界定的膜包衣表面脱落，在其下面的核区域发生所述的释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2002-3-12 MI2002A0005141.控制一种或多种活性成分按照预先设计的程序释放的治疗系统，其特征为，它含有一个由三层片剂构成的核，其中两个外层负载活性成分，同时内层由在水溶性介质中可以溶解或凝胶化的聚合物屏障组成，所述片剂完全被不溶于水性液体的聚合物膜包裹，膜表面由激光切割出一个或多个切口，它们界定了几何形状的面积和预定尺寸，并随着要获得的设计的释放时间而变，当治疗系统与水性液体接触时，切口界定的膜包衣表面脱落，在其下面的核区域发生所述的释放。2.根据权利要求1的治疗系统，其中只切割与第一层片剂(核)相应的包衣。3.根据权利要求1的治疗系统，其中切割与第一层和第三层两层片剂相应的包衣。4.根据权利要求2的治疗系统，其中第一层和第三层含有相同的活性成分。5.根据权利要求2的治疗系统，其中第一层和第三层含有不同的活性成分。6.根据权利要求3的治疗系统，其中第一层和第三层含有不同的活性成分。7.根据权利要求1的治疗系统，其中第一层和第三层具有相同的组成来控制活性成分释放。8.根据权利要求1的治疗系统，其中第一层和第三层具有不同的组成来控制活性成分释放。9.根据权利要求1的治疗系统，其中不溶性包衣的切口界定的区域面积占包衣总面积的2-50％。10.根据权利要求9的治疗系统，其中不溶性包衣的切口界定的区域面积占包衣总面积的5-30％。11.根据权利要求1的治疗系统，其中第一层含有一种或多种能够调节活性成分...

【专利技术属性】
技术研发人员：L马吉，U孔特，
申请(专利权)人：亚戈特克股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]