一种（R）-4-（4-氟苯甲酰基）-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)‑4‑(4‑氟苯甲酰基)‑3‑甲基哌嗪‑2‑酮的制备方法，属于化学合成技术领域。具体制备方法为：将N‑乙酰基乙二胺与2‑溴丙酸甲酯在碱性溶液中发生亲核取代反应，得到4‑乙酰基‑3‑甲基‑哌嗪酮；将4‑乙酰基‑3‑甲基‑哌嗪酮溶于有机溶剂，在酰胺水解酶的作用下发生水解反应得到(R)‑3‑甲基哌嗪‑2‑酮；(R)‑3‑甲基哌嗪‑2‑酮与对氟苯甲酰氯在碱性环境下经过酰化反应得到(R)‑4‑(4‑氟苯甲酰基)‑3‑甲基哌嗪‑2‑酮。本发明专利技术采用酰胺水解酶的特异性，通过酶催化反应直接合成(R)‑3‑甲基哌嗪‑2‑酮，该合成路线避免3‑甲基哌嗪‑2‑酮消旋体的拆分，反应温和，副反应少，目标产品收率高，纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，属于化学合成。

技术介绍

1、(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮是一种重要的医药中间体，文献中公开的合成路线为：专利cn 117551104 a所公开利用(r)-3-甲基哌嗪-2-酮与4-氟苯甲酰氯在10％碳酸氢钠中室温反应10小时，可得到(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮，收率95％。

2、(r)-3-甲基哌嗪-2-酮是一种重要合成原料，但相关的制备方法虽有报道，大多属于集中在消旋体的合成，且收率较低，如现有专利us2006/199817a1通过乙二胺和2-溴丙酸甲酯60℃下反应5小时后得到(r)-3-甲基哌嗪-2-酮消旋体，收率33.4％。

3、关于手性3-甲基哌嗪-2-酮异构体的手性拆分的报道较少，主要原因是r异构体拆分效果不佳，如专利wo2013/7371a2所报道的3-甲基哌嗪-2-酮异构体动力学拆分方法中，r异构体反应较慢，转化率只有58％，并且产物中对映体比例(er)为90:10，选择性低，实用性差。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：具体制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述N-乙酰基乙二胺与2-溴丙酸甲酯的摩尔比为1:(1～2)，反应温度为20～40℃。

3.根据权利要求1所述(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中N-乙酰基乙二胺与碱溶液的摩尔体积比为1:0.5，单位为mol:L，所述碱性溶液的摩尔浓度为0.5～2mol/L，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳...

【技术特征摘要】

1.一种(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：具体制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述n-乙酰基乙二胺与2-溴丙酸甲酯的摩尔比为1:(1～2)，反应温度为20～40℃。

3.根据权利要求1所述(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中n-乙酰基乙二胺与碱溶液的摩尔体积比为1:0.5，单位为mol:l，所述碱性溶液的摩尔浓度为0.5～2mol/l，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种按任意比例混合。

4.根据权利要求1所述(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中萃取剂为二氯甲烷，浓缩方法为减压蒸馏。

5.根据权利要求1所述(r)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中4-乙酰基-3-甲基-哌嗪酮与有机溶剂的摩尔体积比为1:0.5，单位为mol:l，所述有机溶剂为二甲基亚砜、甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙酯或异丙醇中的一种或多种按任意比例混合。

6.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：寿越晗，李久军，陈选鹏，
申请(专利权)人：成都科圣原医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：