一种瑞卢戈利的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种瑞卢戈利的合成方法，属于药物合成领域。所述方法包括以下步骤：(i)化合物8与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物9；化合物9中，X为卤素；(ii)化合物9与N,N

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种瑞卢戈利的合成方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利(Relugolix)，CAS号为737789
‑
87
‑
6，化学名称为N
‑
(4
‑
(1
‑
(2,6
‑
二氟苄基)
‑5‑
((二甲氨基)甲基)
‑3‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
哒嗪基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)苯基)
‑
N'
‑
甲氧基脲。其是由Myovant公司和武田药业(Takeda)共同开发的一种新药，是一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。目前，relugolix已经在1期、2期和3期临床试验的近1600名研究参与者中进行了评估。Relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制药通过一系列在日本进行的临床III期研究，对比了Relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的的安全性和有效性。此外，武田制药进行了relugolix的子宫内膜异位和前列腺癌的II期临床研究，证实relugolix能显著减轻子宫内膜异位引起的疼痛，也能降低血清睾酮到去势水平并显著降低前列腺特异性抗原(PSA)。
[0003]CN104703992B公开了一种合成瑞卢戈利的方法，合成路线如下：
[0004][0005]该条路线环化反应过程中有泡沫状固体，搅拌困难，为使反应顺利进行，需要加入大量的溶剂；此外，最后一步成脲反应，使用羰基二咪唑为缩合剂，生成了约2.0％的缩脲副产物，该杂质难以去除，而且该杂质随着投料规模的放大有增加的趋势，去除难度进一步加大。
[0006]申请号为202010227369.1的中国专利申请公开了另一种合成瑞卢戈利的方法，合成路线如下：
[0007][0008]该方法以A为起始原料，先引入哒嗪片段，再进行卤代和烷基化得到中间体G，最后得到产物瑞卢戈利，其产物中的缩脲副产物减少。但是，利用该方法制得的瑞卢戈利收率仅54％，有待进一步提高。
[0009]开发出一种产率高、纯度高的合成瑞卢戈利的方法具有非常大的应用价值。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种产率高、纯度高的方法来制备瑞卢戈利。
[0011]本专利技术提供了一种合成瑞卢戈利的方法，所述方法包括以下步骤：
[0012][0013](i)化合物8与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物9；化合物9中，X为卤素；
[0014](ii)化合物9与二甲胺反应，得到瑞卢戈利。
[0015]进一步地，步骤(i)中，所述卤素为氯、溴或碘，卤代反应的温度为15～35℃，时间为1～3小时，反应的溶剂为有机溶剂；
[0016]步骤(ii)中，所述反应的温度为15～35℃，时间为13～17小时，反应的溶剂为有机溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为(0.1～0.5)：1；所述反应是在缚酸剂的存在下进行的。
[0017]进一步地，步骤(i)中，所述卤素为氯，所述卤代试剂为1
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氯乙基氯甲酸酯，化合物8与1
‑
氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为2～8g/mL；卤代反应的温度为室温，时间为2小时，有机溶剂为二氯甲烷；
[0018]步骤(ii)中，所述反应的温度为室温，时间为15小时，有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为0.2:1；所述缚酸剂为N,N
‑
二异丙
基乙胺。
[0019]进一步地，所述化合物8与1
‑
氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为5g/mL。
[0020]进一步地，所述化合物8是按照以下方法合成的：
[0021][0022](a)化合物3与化合物4进行偶联反应，得到化合物5；
[0023](b)化合物5与碱反应，得到化合物6；
[0024](c)化合物6进行加氢反应，得到化合物7；
[0025](d)化合物7与甲氧基胺或其盐反应，得到化合8。
[0026]进一步地，步骤(a)中，所述偶联反应的温度为40～60℃，时间为1～3小时，偶联反应的溶剂为有机溶剂，化合物3和化合物4的质量比为(2～5)：1；所述偶联反应是在缚酸剂和缩合剂的存在下进行的；
[0027]步骤(b)中，所述碱为有机强碱，所述反应的温度为45～75℃，时间为2～5小时，反应的溶剂为有机溶剂；
[0028]步骤(c)中，所述加氢反应是在氢气氛围下进行的，加氢反应的温度为15～35℃，时间为20～28小时，加氢反应的溶剂为有机溶剂；所述加氢反应是在钯碳催化剂和酸的存在下进行的；
[0029]步骤(d)中，所述甲氧基胺的盐为盐酸甲氧基胺，化合物7与甲氧基胺或其盐的质量比为(2～5)：1，反应的温度为35～65℃，时间为1～3小时，反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在碱和偶联剂的存在下进行的。
[0030]进一步地，步骤(a)中，所述偶联反应的温度为50℃，时间为2小时，有机溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺，化合物3和化合物4的质量比为3.4：1；所述缚酸剂为N,N
‑
二异丙基乙胺，缩合剂为丙基磷酸酐；
[0031]步骤(b)中，所述有机强碱为甲醇钠，所述反应的温度为55～65℃，时间为3～4小时，有机溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；
[0032]步骤(c)中，所述加氢反应的温度为室温，时间为24小时，有机溶剂为甲醇；
[0033]步骤(d)中，化合物7与甲氧基胺或其盐的质量比为3.6：1，所述甲氧基胺的盐为盐酸甲氧基胺，反应的温度为45～55℃，时间为2小时，有机溶剂为乙腈；所述碱为三乙胺，偶联剂为N,N'
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羰基二咪唑。
[0034]进一步地，所述化合物3是按照以下方法合成的：
[0035][0036](1)化合物1与N
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(2
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甲氧基乙基)甲基胺反应，得到化合物2；化合物1中，Y为卤素；
[0037](2)化合物2与碱反应，得到化合物3。
[0038]进一步地，步骤(1)中，所述Y为氯、溴或碘；化合物1与N
‑
(2
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甲氧基乙基)甲基胺的质量比为(2～4)：1，反应的温度为10～35℃，反应的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成瑞卢戈利的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(i)化合物8与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物9；化合物9中，X为卤素；(ii)化合物9与二甲胺反应，得到瑞卢戈利。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(i)中，所述卤素为氯、溴或碘，卤代反应的温度为15～35℃，时间为1～3小时，反应的溶剂为有机溶剂；步骤(ii)中，所述反应的温度为15～35℃，时间为13～17小时，反应的溶剂为有机溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为(0.1～0.5)：1；所述反应是在缚酸剂的存在下进行的。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(i)中，所述卤素为氯，所述卤代试剂为1
‑
氯乙基氯甲酸酯，化合物8与1
‑
氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为2～8g/mL；卤代反应的温度为室温，时间为2小时，有机溶剂为二氯甲烷；步骤(ii)中，所述反应的温度为室温，时间为15小时，有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为0.2:1；所述缚酸剂为N,N
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二异丙基乙胺。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述化合物8与1
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氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为5g/mL。5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于：所述化合物8是按照以下方法合成的：(a)化合物3与化合物4进行偶联反应，得到化合物5；(b)化合物5与碱反应，得到化合物6；(c)化合物6进行加氢反应，得到化合物7；(d)化合物7与甲氧基胺或其盐反应，得到化合8。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述偶联反应的温度为40～60℃，时间为1～3小时，偶联反应的溶剂为有机溶剂，化合物3和化合物4的质量比为(2～5)：1；所述偶联反应是在缚酸剂和缩合剂的存在下进行的；步骤(b)中，所述碱为有机强碱，所述反应的温度为45～75℃，时间为2～5小时，反应的溶剂为有机溶剂；步骤(c)中，所述加氢反应是在氢气氛围下进行的，加氢反应的温度为15～35℃，时间为20～28小时，加氢反应的溶剂为有机溶剂；所述加氢反应是在钯碳催化剂和酸的存在下进行的；步骤(d)中，所述甲氧基胺的盐为盐酸甲氧基胺，化合物7与甲氧基胺或其盐的质量比为(2～5)：1，反应的温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈选鹏，龚万鑫，
申请(专利权)人：成都科圣原医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：