一种辛波莫德中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体合成领域，公开了一种辛波莫德中间体的合成方法，采用的带三氟甲基的溴化物物料来合成化合物1，化合物1先将羧酸进行酯化，然后用硼氢化钠还原，最后用溴化氢进行溴代，经偶联反应获得化合物5，化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。块等问题。

【技术实现步骤摘要】
一种辛波莫德中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种辛波莫德中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]辛波莫德(Siponimod)是由诺华公司研发，2019年3月26日在美国上市，主要用于复发型多发性硬化症(MS)成人患者的治疗，包括临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)。Siponimod(辛波莫德)是一种鞘氨醇
‑1‑
磷酸(S1P)受体调节剂。与SlP受体1和5具有高亲和力，阻止淋巴细胞从淋巴结流出，从而减少了外周血中的淋巴细胞数量。
[0003]现有技术中辛波莫德中间体采用的合成方式有：
[0004]1、采用的是在铜催化剂存在下，化合物A04和三氟甲基化试剂进行反应，再经过水解反应，制得化合物A05，合成路线包括：
[0005][0006]其缺点是：合成路线过长，生产成本也高；而且三氟化试剂很昂贵，而且反应风险大。
[0007]2、专利CN111405897中，是直接将羧酸还原为醇，然后用四溴化碳和三苯基膦溴代，合成路线包括：
[0008][0009][0010]其缺点是：羧酸直接还原成醇用四氢铝锂，反应风险大，四溴化碳和三苯基膦的方法溴代，有大量三苯基氧膦的副产物，很难除掉。
[0011]而且市面上常规的是成1/2草酸盐或者盐酸盐，成品容易成团，不易容易分散，影响得率和产品质量。

技术实现思路

[0012]基于以上问题，本专利技术提供一种辛波莫德中间体的合成方法，采用的带三氟甲基
的溴化物物料来合成化合物1，化合物1先将羧酸进行酯化，然后用硼氢化钠还原，最后用溴化氢进行溴代，经偶联反应获得化合物5，,化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。
[0013]为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：
[0014]一种辛波莫德中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0015]a)酯化反应：化合物1与甲醇在浓硫酸条件下反应，得到化合物2；
[0016]b)还原反应：化合物2与无水醇、四氢呋喃在还原剂条件下反应，得到化合物3；所述无水醇为无水乙醇、异丙醇、甲醇或叔丁醇中的任意一种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或三氟化硼乙醚中的一种；
[0017]c)溴代反应：化合物3与氢溴酸反应，得到化合物4；
[0018]d)偶联反应：化合物4与N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物5；
[0019]e)脱保护反应：化合物5与甲烷磺酸反应，得到化合物6；
[0020]其中，化合物1的结构为4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯甲酸；
[0021]化合物2的结构为4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯；
[0022]化合物3的结构为4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯甲醇；
[0023]化合物4的结构为1
‑
环已基
‑2‑
三氟甲基
‑4‑
溴甲基苯；
[0024]化合物5的结构为2
‑
((4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮；
[0025]化合物6的结构为O
‑
[[4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]甲基]羟胺.甲烷磺酸盐。
[0026]进一步地，步骤a)中化合物2的合成具体操作为：将化合物1、甲醇加入到反应瓶
中，搅拌下加入浓硫酸，搅拌至反应完全；向反应液中加入5倍体积的水，加甲基叔丁基醚提取，干燥，减压浓缩得化合物2。
[0027]进一步地，步骤b)中化合物3的合成具体操作为：
[0028]b1、在洁净干燥的反应釜上，装上0～100℃温度计、机械搅拌和液封，通入氮气；
[0029]b2、加入90mL无水醇和90mL四氢呋喃，开动搅拌，加入31.26mmol的化合物2，然后按还原剂与化合物2的摩尔比为(2
‑
3)：1加入还原剂；
[0030]b3、加毕，缓慢升温至65℃搅拌反应；随着反应进行，反应液变浓稠，提高搅拌速度，采用高效液相色谱监控直至原料反应完；
[0031]b4、反应液冷至室温，加入180mL水中，1N稀盐酸调PH＝2，再用Na2CO3固体调PH＝7，甲基叔丁基醚提取，饱和食盐水洗有机层，无水Na2SO4干燥过夜，减压浓缩干，得略带黄色粘稠液体即为化合物3。
[0032]进一步地，步骤c)中化合物4的合成具体操作为：将化合物3、正庚烷、氢溴酸的冰乙酸溶液、加入到反应瓶中，搅拌至反应完全；加水分液，水层加正庚烷提取，分液，加水、碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，精馏得1
‑
环已基
‑2‑
三氟甲基
‑4‑
溴甲基苯，即化合物4。
[0033]进一步地，步骤d)中化合物5的合成具体操作为：将化合物4、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺、二异丙胺、加入到反应瓶中，升温至90℃搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；加水离心，水洗，烘干得到2
‑
((4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮，即化合物5。
[0034]进一步地，步骤d)中化合物6的合成具体操作为：将化合物5、甲醇、33％二甲氨水溶液加入到反应瓶中，搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；浓缩去掉甲醇，剩余物中加入40L水，20L乙酸乙酯萃取，加饱和食盐水洗涤，干燥过滤得粗品；再用甲基叔丁基醚溶解，滴加甲烷磺酸，室温反应至反应完全；过滤，洗涤，在50
‑
55℃干燥后得到2
‑
((4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮，即化合物6。
[0035]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0036]1.本专利技术的化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。
[0037]2.采用的带三氟甲基的溴化物物料来合成化合物1，化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a)酯化反应：化合物1与甲醇在浓硫酸条件下反应，得到化合物2；b)还原反应：化合物2与无水醇、四氢呋喃在还原剂条件下反应，得到化合物3；所述无水醇为无水乙醇、异丙醇、甲醇或叔丁醇中的任意一种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或三氟化硼乙醚中的一种；c)溴代反应：化合物3与氢溴酸反应，得到化合物4；d)偶联反应：化合物4与N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物5；e)脱保护反应：化合物5与甲烷磺酸反应，得到化合物6；其中，化合物1的结构为4
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环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯甲酸；化合物2的结构为4
‑
环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯；化合物3的结构为4
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环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯甲醇；化合物4的结构为1
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环已基
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三氟甲基
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溴甲基苯；化合物5的结构为2
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((4
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环己基
‑3‑
(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉
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1,3
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二酮；化合物6的结构为O
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[[4
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环己基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]甲基]羟胺.甲烷磺酸盐。2.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤a)中化合物2的合成具体操作为：将化合物1、甲醇加入到反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸，搅拌至反应完全；向反应液中加入5倍体积的水，加甲基叔丁基醚提取，干燥，减压浓缩得化合物2。3.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤b)中化合物3的合成具体操作为：b1、在洁净干燥的反应釜上，装上0～100℃温度计、机械搅拌和液封，通入氮气；b2、加入90mL无水醇和90mL四氢呋喃，开动搅拌，加入31.26mmol的化合物2，然后按还
原剂与化合物2的摩尔比为(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李久军，龚万鑫，寿越晗，付薇，
申请(专利权)人：成都科圣原医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：