【技术实现步骤摘要】
本申请属于药物化学，具体涉及一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法。
技术介绍
1、3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮(cas：14735-70-7)是一种β-内酰胺类化合物，该结构化合物常出现于β内酰胺类抗生素中，是一种广泛使用的医药中间体化合物。该中间体的合成路线，一般采用双环烯烃，如降冰片二烯，作为原料与氯磺酰异氰酸酯发生环加成反应，生成β-内酰胺类化合物。
2、目前，关于3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的合成方法文献较少。美国罗氏集团，在专利us20090306057中，采用以双环[2.2.1]庚-2-烯为原料的工艺路线，将双环[2.2.1]庚-2-烯溶解于乙酸乙酯中，并将所得溶液冷却至0℃，在0-20℃下添加氯磺酰异氰酸酯，将混合液加热至25℃并搅拌4h，然后冷却至0℃，反应产物采用亚硫酸盐还原后，过滤、浓缩、干燥得到白色玻璃状固体，即为3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮。
3、文献“development and scale-up of an optimized route to thealkinhibitor cep-28122”(org.process.res.dev.2012,16,148-155)中，同样采用氯磺酰异氰酸酯作为原料，与2,5-降冰片二烯之间发生环加成反应，生成中间体氯磺酰胺。该中间体通过亚硫酸钠还原生成3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷
4、上述工艺虽然工艺步骤简单，但是均采用了氯磺酰异氰酸酯作为原料，为合成过程存在安全性问题，不利于工业化应用，氯磺酰异氰酸酯是一种具有高度腐蚀性无色液体，对皮肤具有强刺激性，在生产过程中易对操作员健康安全造成威胁；其次，该物质化学性质活泼，极易吸湿，在潮气中容易冒烟，遇水激烈反应生产氨基磺酸、氯化氢和二氧化碳；在使用过程中，易产生难处理的三废问题，环保压力大。
5、因此，亟需研发一种原料性质稳定、反应条件温和、成本低廉、产物收率高且操作简单的3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的合成工艺路线。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种全新的3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的合成路线，以解决现有工艺路线原料稳定性差、操作安全性低、生产成本高、三废压力大等问题。
2、为了解决上述问题，本专利技术技术方案如下：
3、一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，包括如下反应步骤：
4、(1)降冰片烯二酸酐在氨水中酰胺化反应得到3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸：
5、将氨水加入反应器中，降温至-5℃以下，加入降冰片烯二酸酐，-5～5℃搅拌反应1～2小时，酰胺化反应后向其中滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应30～40分钟后，升温至40℃，采用吸水泵去除多余氨气，得到含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液；
6、(2)3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸在次氯酸钠的强碱溶液共热作用下发生霍夫曼降解反应，脱去羰基生成3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸：
7、将步骤(1)含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液自然降温至室温后，加入水稀释，冰浴降温至-5℃以下，随后向其中滴加次氯酸钠溶液，滴加后，升温至65～75℃，反应5～15分钟，加浓盐酸调节ph值至7，淬灭反应，采用真空干燥去除水相后，残渣加入热乙醇进行减压蒸馏提取残留物，待乙醇蒸发后，将残留物溶于水中，并采用dowex 50离子交换树脂柱进行分离纯化，用水洗涤柱至中性后，用饱和氢氧化铵溶液和水的体积比为l:1混合的混合物洗脱产品，洗脱液蒸发后得到的残渣溶于水，过滤后加入丙酮至出现浑浊，结晶得到3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸；
8、(3)3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸在缩合剂作用下，2位碳上羧基与3位碳上的氨基发生缩合反应，生产目标化合物3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮；
9、将四氢呋喃分批倒入反应釜中，搅拌10～20分钟，取样测定含水量，确保含水量小于0.1％，随后，加入缩合剂a和缩合剂b，搅拌10～20分钟后，分3～5批加入3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，搅拌1～1.5小时后，20～40℃下反应4～6小时，反应后混合物溶液为黄色溶液，将黄色溶液进行真空浓缩至原体积的5％，然后20～30℃向浓缩液中加入有机相，搅拌10分钟，随后滴加磷酸氢二钾溶液到出现浑浊，再搅拌10～20分钟，沉降分液，将有机相在55℃下浓缩至含水量小于0.1％，降温至室温，析出产品即为3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮。
10、步骤(1)中，降冰片烯二酸酐与氨水的投料质量比为1：(5～10)；氨水的质量浓度为4～8％。
11、步骤(1)中，氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与降冰片烯二酸酐的投料质量比为(2～2.5):3；氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/l。
12、步骤(2)中，加入水稀释的加水量与氢氧化钠溶液的体积比为(3～4):1。
13、步骤(2)中，次氯酸钠溶液与含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液投料的体积比为1:(4～6)，次氯酸钠溶液摩尔浓度为(1～3)mol/l。
14、步骤(2)中，次氯酸钠溶液的滴加时间为0.5～2小时。
15、步骤(3)中，3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸与缩合剂a、缩合剂b的投料摩尔比为1:(0.4～0.6):(1～1.4)。
16、步骤(3)中，缩合剂a为n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；缩合剂b为n,n-二异丙基乙胺。
17、步骤(3)中，有机相为4-甲基-2-戊酮，有机相与浓缩液的体积比为1:1。
18、步骤(3)中，磷酸氢二钾溶液的浓度为1～2mol/l。
19、本专利技术得有益效果为：
20、本专利技术提供了一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，是一种全新合成路线，是以降冰片烯二酸酐为原料，经过酰胺化对3位碳上羧基进行酰胺化，后经霍夫曼降解反应脱有去酰胺基中的羰基，得到氨基，氨基基团在缩合剂作用下，与邻位碳上的羧基进行缩合反应得到目标产物，3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮；本专利技术原料易得，稳定性高，避免使用氯磺酰异氰酸酯等危险试剂作为原料，实验操作相对安全，并且整体工艺路线简单，原子经济性高，具有较高的工业化推广价值。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，降冰片烯二酸酐与氨水的质量比为1：(5～10)；氨水的质量浓度为4～8％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与降冰片烯二酸酐的质量比为(2～2.5):3；氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加入水稀释的加水量与氢氧化钠溶液的体积比为(3～4):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，次氯酸钠溶液与含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液的体积比为1:(4～6)，次氯酸钠溶液浓度为1～3mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，次氯酸钠溶液的滴加时间为0.5～2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，3-氨基二环[2.2.1]
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，缩合剂A为N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；缩合剂B为N,N-二异丙基乙胺。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，有机相为4-甲基-2-戊酮，有机相与浓缩液的体积比为1:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，磷酸氢二钾溶液的浓度为1～2mol/L。
...【技术特征摘要】
1.一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，降冰片烯二酸酐与氨水的质量比为1：(5～10)；氨水的质量浓度为4～8％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与降冰片烯二酸酐的质量比为(2～2.5):3；氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/l。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加入水稀释的加水量与氢氧化钠溶液的体积比为(3～4):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，次氯酸钠溶液与含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液的体积比为1:(4～6)，次氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：李久军，寿越晗，
申请(专利权)人：成都科圣原医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。