【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法。
技术介绍
1、非唑奈坦片(fezolinetant)是fda批准的首个治疗女性更年期血管舒缩症的非激素治疗药剂，其中，3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(式i所示)是选择性神经激肽3受体(nk3)拮抗剂非唑奈坦片合成的重要中间体化合物。
2、
3、在专利wo2013/050424中公开的3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的合成方法是采用乙酰胺、氯羰基磺酰氯和甲基氰基甲酸盐为原料，通过一步法制备得到3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酸甲酯，随后与水合肼反应得到目标产物；然而，该方法中所采用的氯羰基磺酰氯和甲基氰基甲酸盐均为危险试剂，在规模化生产中容易造成安全隐患，此外，该合成路线目标产物的产率优化后仍低于30％，合成效率较低，还不具备工业化生产条件。
4、在专利wo2020/128003中，利用3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺为原料发生桑德迈尔反应，将氨基取代为卤素原子，随后利用烷氧羰基化反应得到其甲酯化合物，再与水合肼反应得到目标产物，该路线避免使用了危险试剂，并且具有较高的3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼产率(产率>67％)，然而，该方法中卤代化合物羰基化反应需要以co为原料，金属钯为催化剂和有机磷配体的条件下进行，存在生产成本高，规模化生产存在安全隐患等缺陷。
5、在专利cn 114989168 a中，将5-卤代-3-甲基-1,2,4-噻二唑与烷基锂试剂或格
6、已公开的方法在合成路线上均有不同的问题，例如反应条件要求高、原料成本高以及生产过程存在安全隐患等缺点。由于3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼是非唑奈坦片合成的关键中间体化合物，因此有必要开发一种操作简单、成本低且适用于工业化生产的合成路线，将有巨大的市场应用价值。
技术实现思路
1、本专利技术提出了一条全新的3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼合成路线，以实现原料廉价易得、反应条件温和、安全性高，并且在收率上也明显提高的制备方法。
2、本专利技术技术方案如下：
3、一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，合成路线如下：
4、
5、本专利技术所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，具体包括以下步骤：
6、步骤1：5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜在高沸点极性溶剂中搅拌高温回流发生rosenmund-von braun反应，降温至室温加水淬灭反应，经过过滤，水洗，烘干得到中间体1：5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
7、步骤2：以5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑为原料，采用酸法水解氰基，在强酸溶液环境，氮气氛围下高温回流反应，反应结束后，降温至室温淬灭反应，经过过滤，水洗，烘干得中间体2：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸；
8、步骤3：以3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸为原料进行酰氯化反应，3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸在酰氯化试剂中高温回流反应，反应结束后，降温至室温，加入冰水淬灭反应，经过过滤，水洗，烘干得中间体3：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
9、步骤4：将5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑溶于有机溶剂中，低温滴加水合肼后，进行室温搅拌反应，反应结束后，降温至-5℃析晶，过滤，依次用水、乙醇淋洗滤饼，干燥得目标物3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼。
10、进一步的，步骤1中所述高沸点溶剂选自二甲基甲酰胺、硝基苯、吡啶等中的一种。
11、进一步的，步骤1中所述搅拌高温回流发生rosenmund-von braun反应温度为60～100℃，反应时间为3～5h。
12、进一步的，步骤1中所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜的摩尔比为1：(1～2)。
13、进一步的，步骤1中所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与高沸点极性溶剂的质量体积比g:ml为1：(15～25)。
14、进一步的，步骤1中所述反应使用的容器为高压反应釜。
15、进一步的，步骤2中所述强酸溶液为：浓硫酸、浓盐酸、浓硫酸-三氟乙酸混合酸、浓硫酸-醋酸混合酸等，强酸溶液中溶质质量浓度为60～80％。
16、进一步的，步骤2中所述高温回流反应温度为60～100℃，时间为4～8h。
17、进一步的，步骤2中所述5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与强酸溶液的质量比为1：(5～6)。
18、进一步的，步骤3中所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷等中的一种。
19、进一步的，步骤3中所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸与酰氯化试剂的质量体积比g:ml为1：(5～20)。
20、进一步的，步骤3中所述高温回流反应温度为60～100℃，时间为2～6h。
21、进一步的，步骤4中所述有机溶剂为乙醇、吡啶、二氯甲烷等中的一种。
22、进一步的，步骤4中所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与有机溶剂的质量体积比g:ml为1：(5～20)。
23、进一步的，步骤4中所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与水合肼的摩尔比为1：(1～3)，本专利技术使用的水合肼为市购浓度80％的液体水合肼水溶液原料。
24、进一步的，步骤4中所述低温滴加水合肼的温度为-5～5℃；室温搅拌反应时间为6～24h。
25、本专利技术技术方案具有以下有益效果：
26、(1)本专利技术提供了一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，为一种新的合成路线，是以5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑为原料，通过rosenmund-von braun反应、酸法水解氰基反应、酰氯化反应和酰肼化反应最终得到目标产物3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼，本专利技术原料易得，整体工艺操作简单，避免使用co、烷基锂试剂或格式试剂等危险或不稳定试剂，并且提高了整体反应的原子经济性，整体工艺相对安全，环境友好，具有工业化推广的价值。
27、(2)本专利技术工艺路线与现有技术相比，原料利用率高，反应成本低，没有特殊设备及工艺操作要求，且目标产物收率可达80％以上，适用于大规模工业化生本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
2.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述高沸点极性溶剂为二甲基甲酰胺、硝基苯或吡啶。
3.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述搅拌高温回流反应温度为60～100℃，反应时间为3～5h。
4.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜的摩尔比为1：(1～2)；所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与高沸点极性溶剂的质量体积比g:mL为1：(15～25)。
5.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤2中所述强酸溶液为：浓硫酸、浓盐酸、浓硫酸-三氟乙酸混合酸、浓硫酸-醋酸混合酸，强酸溶液中溶质质量浓度为60～80％。
6.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的
7.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，进一步的，步骤2中所述5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与强酸溶液的质量比为1：(5～6)。
8.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤3中所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷；所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸与酰氯化试剂的质量体积比g:mL为1：(5～20)；所述高温回流反应温度为60～100℃，时间为2～6h。
9.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤4中所述有机溶剂为乙醇、吡啶或二氯甲烷；所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与有机溶剂的体积比为1：(5～20)；所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与水合肼的摩尔比为1：(1～3)。
10.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤4中所述低温滴加水合肼的温度为-5～5℃；室温搅拌反应时间为6～24h。
...【技术特征摘要】
1.一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
2.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述高沸点极性溶剂为二甲基甲酰胺、硝基苯或吡啶。
3.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述搅拌高温回流反应温度为60～100℃，反应时间为3～5h。
4.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜的摩尔比为1：(1～2)；所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与高沸点极性溶剂的质量体积比g:ml为1：(15～25)。
5.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤2中所述强酸溶液为：浓硫酸、浓盐酸、浓硫酸-三氟乙酸混合酸、浓硫酸-醋酸混合酸，强酸溶液中溶质质量浓度为60～80％。
6.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤2中所述高温回...
【专利技术属性】
技术研发人员：李久军，寿越晗，
申请(专利权)人：成都科圣原医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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