基于广义原子加和模型的分子水溶解性预测方法技术

本发明专利技术涉及一种新型的基于广义原子加和模型的分子水溶解性预测方法，适用于根据有机化合物分子结构信息预测其在水溶液中２５℃的溶解度。该方法首先将溶解度的原子贡献表述为该原子溶剂可接触表面积校正的原子净电荷二次函数即构建函数模型步骤；然后构建函数模型对应的参数表；最后由参数表中查得待预测化合物参数取值，带入构建的函数式即得该化合物的水溶性预测值。经验证该方法具有良好的预测效果：对测试的１７７个化合物，预测相关系数（ｑ２）值达到０．８５，预测标准偏差（ＳＥ）仅为０．８１个对数单位。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型的，适用于 根据有机化合物分子结构信息预测化合物在水溶液中25°C的溶解度。
技术介绍
在传统的药物设计流程中，人们最为关心的往往是候选化合物对于特定靶点的活 性以及对于相关靶点的选择性。然而从上世纪九十年代开始，随着大规模高通量筛选和组 合化学等技术的飞速发展，人们逐渐认识到发现对某个靶点具有体外或体内活性的候选化 合物可能并不困难，但如何将其进一步成功开发成为药物仍然是一项极为艰巨的挑战。 新药研发过程费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。平均一个新药的研发需要花费10 亿美元以上，耗时约12年时间。大约有90%的候选药物在临床期间被淘汰，这是研发过程 费用昂贵的主要因素。造成这种研发后期的失败主要源自化合物的药代动力学性质不良 (图l)，例如口服吸收性差，生物利用度低。而传统的新药研发流程中，药物动力学的研究 又处于研发的中后期。这种药物开发后期的失败代价非常大，常常导致前功尽弃，使得药物 研发项目被迫放弃，或者寻找新的先导化合物从头再来，这对制药公司来说是一个难以承 受的财政负担。合理的解决方法是通过增加相对需要较少花费的早期研发的损耗率来增加 效率并减少整体药物研发的开销。这种所谓的"失败越早，代价越小"的策略正在被越来越 多药物公司所接受。因此有必要在药物研发的较早阶段进行化合物的药代动力学性质及毒 性研究。另一方面，高通量筛选技术和组合化学的发展，也使得需要进行药代动力学性质评 估的化合物数量急剧增加，又推动了体外高通量吸收、分布、代谢、排泄等(A匿E)筛选技术 的发展。 药物分子的水溶性是影响其ADME性质和高通量筛选中可筛选性 (screenability)的重要物理性质。水是所有生物的结构和功能的组成部分，人体质量约 60%是水_生物学在某种意义上可以理解为"水环境科学"。对药物行业来说，药物在水中 的行为决定了其在体内(如口服吸收然后通过血液转运和分布)吸收、转运和排泄性质，从 而影响早期的筛选及后期开发丄ipinski指出组合化学库研究中遇到的很多困难都与所产 生的化合物溶解性差有关。更具体的说，药物的水溶解性是影响药物分子在胃肠道的吸收 的一个关键理化性质。这里的吸收是指药物由用药部位进入血液循环的转运过程。应用生 理模型对该性质进行模拟，可以用来预测吸收程度和吸收效率，模拟药物剂型对药物吸收 的影响，从而指导药物剂型的设计。另外，药物的水溶解性还影响药物进入血液后，随血液 分布到机体各组织中的比例。通过这种对药物分布的模拟，可以用来预测分布容积(结合 清除率可以预测药物的半衰期)及药物在靶组织的浓度与时间的关系。因此，药物的水溶 解性是早期药物设计和筛选，尤其是用于指导化合物定购和合成的一项重要A匿E性质相关指标。 —个分子的水溶性通常表达为logS(lgS) ， S为分子在饱和溶液中的浓度(mo1/ L)。 85%的药物分子的水溶性一般在之间。当化合物的水溶性大于-l时，其极性3很大，透膜能力会比较差，比如糖类和小肽。 水溶性的理论预测方法主要包括两类基于分子参数的预测模型和基于片断加和法的预测模型。 1)、基于分子参数的预测模型这类预测模型是最为常见的一类水溶性预测模型。早在1968年，Hansch等就注意到液态有机化合物的水溶性和脂水分布系数之间呈现很好的线性关系，但不适于对于固态有机化合物水溶性的预测。后来使用的与水溶性有关的分子参数主要包括熔点、摩尔折射率、氢键、分子体积、分子与溶液的平均非键相互作用、平均溶剂可及表面积、氢键数目以及其他拓扑参数。 2)、基于片断加和的方法从原理上讲，水溶性被假定为组成这个分子的所有片断贡献的加和，如公式(eq. 1)所示:<formula>formula see original document page 4</formula> 式中n为所有片断的个数；ai为第i个片断水溶性常数；B为常数。 研究表明，在水合自由能的预测中采用片断加和模型可以给出很好的数据拟合结果，但由于片断划分的主观性和有限性，这类方法的扩展性不是很强。 另一种较为常见替代方法是原子加和法。由于采用了原子作为最小单元，可完全避免碎片类型预定义不足的问题。但原子加和法也有其固有的缺陷，如不能较好的考虑以基团为单位中不同组分之间的相互作用。 面对传统药物开发中费用高、淘汰率高、时间长的现状，以及现有的水溶性的理论预测方法的种种弊端和不足。计算机模拟药物动力学正在为全球各大制药公司应用，并将会在药物的研发过程中起到越来越重要的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的主要是提供一种适合高通量筛选，同时预测准确、适用范围广泛的有机分子溶解性评价方法，特别是一种基于广义原子加和模型的分子水溶解性的预测方法。 为了实现上述目的，本专利技术主要是通过采用新型的广义原子加和方法，对现有分子结构和相关溶解度数据进行训练而达到的。 在本专利技术中，我们采用新型的广义原子加和模型进行水溶性的预测。传统原子加和模型具有与片断加和法(eq. 1)相同的表述形式 <formula>formula see original document page 4</formula> 广义原子加和模型用一个函数& GO表述每个原子&对整体性质的贡献，其中x为描述原子性质的描述符，因此对响应值Y可以由下式进行预测 <formula>formula see original document page 4</formula> 在本专利技术中，对于药物分子的溶解度logS，我们认为每个原子的部分贡献值&的差别主要来自于原子类型，原子净电荷qi和该原子的溶剂可接触表面积e i(或溶剂可接触表面积分数e Mti。)的变化，即 & = f (ai， qi， e》 (叫4) 则最后计算logS的模型公式可以表述为 logS ='=i (eq. 5) 其中f (ai， qi， e》为原子i对整体溶解度贡献函数，反映了原子贡献值对净电荷和原子的溶剂可接触表面积的依赖关系，对于这种依赖关系，专利技术人提出8种可能的数学 模型进行拟合，如下 模型1) f = a (传统原子累加模型) 模型2) f = a+e 9 (用溶剂可接触表面积作为校正项的传统原子累加模型) 模型3) f = a+bq(电荷的线性函数) 模型4)f = (a+bq) 9 Mti。(溶剂可接触表面积作为权重的电荷线性函数) 模型5) f = a+bq+e 9 (溶剂可接触表面积作校正项的电荷线性函数) 模型6) f = a+bq+cq2 (电荷的二次函数) 模型7)f = (a+bq+cq2) 9 Mti。(溶剂可接触表面积为权重的电荷二次函数) 模型8) f = a+bq+Cq2+e 9 (溶剂可接触表面积为校正项的电荷二次函数) 其中a， b， c， e为待定参数，由对已知溶解度化合物训练得到。分子溶解度数据 主要来自Chemical Properties Handbook和Yaw' sHandbook of Thermodynamic and Physical Properties of ChemicalCompou本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型的基于广义原子加和模型的分子水溶解性的预测方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：ａ．首先将溶解度的原子贡献表述为该原子溶剂可接触表面积校正的原子净电荷二次函数即构建函数模型步骤：对于有机分子的溶解度ｌｏｇＳ，每个原子的部分贡献值ｆ↓［ｉ］的差别主要来自于原子类型，原子净电荷ｑ↓［ｉ］和该原子的溶剂可接触表面积θ↓［ｉ］或溶剂可接触表面积分数θ↓［ｒａｔｉｏ］的变化，即：ｆ↓［ｉ］＝ｆ（ａ↓［ｉ］，ｑ↓［ｉ］，θ↓［ｉ］）；这种依赖关系用溶解度对分子溶剂可接触表面积为校正项的原子静电荷二次函数进行表征为ｌｏｇＳ＝＊ｆ（ａ↓［ｉ］，ｑ↓［ｉ］，θ↓［ｉ］），其中ｆ（ａ↓［ｉ］，ｑ↓［ｉ，］θ↓［ｉ］）为原子ｉ对整体溶解度贡献函数，反映了原子贡献值对净电荷和原子的溶剂可接触表面积的依赖关系，对于这种依赖关系用原子静电荷和以溶剂可接触表面积为权重的电荷二次函数形式进行表征为：ｆ＝ａ＋ｂｑ＋ｃｑ↑［２］（１）ｆ＝（ａ＋ｂｑ＋ｃｑ↑［２］）θ↓［ｒａｔｉｏ］（２）其中ａ，ｂ，ｃ为待定参数，由对已知溶解度化合物训练得到；ｂ．收集包括１８９４个化合物实验溶解度数据，随机抽取９０％作为训练集，以多重线性回归确定待定参数ａ，ｂ，ｃ的取值，构建上述函数模型对应的参数表；ｃ．对于给定分子结构，先使用原子类型匹配，确定该分子中所有原子对应的部分溶解度贡献函数ｆ↓［ｉ］；由参数表中查得各函数的参数取值ａ，ｂ，ｃ，确定具体函数形式；根据部分溶解度贡献函数ｆ↓［ｉ］计算得到每个原子的溶解度贡献；最后对所有原子的贡献进行加和，求得该分子的预测溶解度。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋华良，罗小民，朱维良，陈凯先，郑明月，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]