一种西司他丁酸的制备方法技术

一种新的制备西司他丁酸的方法，通过对含（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯和（Ｅ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯的混合液，在强酸性条件下直接异构化其中的（Ｅ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯，得到含纯（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯的反应液，进而制得纯（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸钠，从而制备西司他丁酸。具有产品收率高、纯度好，制备过程能耗低等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及 一 种西司他丁酸的制备方法。
技术介绍
西司他丁酸是由MERCK公司合成的一种肾脱氢二肽酶抑制 剂，由下式1_表示。(Z) ) -7-氯-((S)-2， 2-二甲基环丙烷 酰胺基)-2-庚烯酸或其钠盐是制备西司他丁酸的关键中间体， 由下式1表示。<formula>formula see original document page 5</formula>美国专利No. 5147868 />开一种制备西司^也丁酸的方法，具 体是采用含有由式i表示的E-7-氯-((S) -2, 2-二甲基环丙烷 酰胺基)-2-庚烯酸和式1_表示的Z-7-氯-((S) -2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的混合物，在酸性条件下(PH=0. 5--3.0)加热至9(TC左右，异构化反应约30分钟，使E-7-氯-((S)-2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸异构化，得到纯 的Z-7-氯-((S) -2, 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，从 而制得含Z构型的西司他丁酸。然而，该方法的不利之处在于加 热条件下异构化会导致未知杂质的产生，而且有相当量的混合物 被降解成在实践中难以去除的(S) -2,2-二甲基环丙烷酰胺。WO2006/022511号/>开专利的:^兌明书7>开一种方法，通过将 制备得到(Z) -7-氯-((S) -2, 2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和(E) -7-氯-((S) -2, 2-二曱基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯的混合物，加入过量氢氧化钠水解，然后萃 取(Z) -7-氯-((S) -2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸 的碱金属盐(水溶液)。浓缩所萃取的盐，并从有机溶剂中结晶 纯化。然而，该方法碱水解过程的选择性较低，因此在碱水解时 有相当量的(E) -7-氯-((S) -2, 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯与(Z) -7-氯-((S) -2, 2-二曱基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯一起发生水解，而且回收的石威盐溶液中还含 有大量的(E)异构体。为纯化该碱盐溶液，需用有机溶剂进行 洗涤纯化。该方法不足之处在于对E型异构体未作处理，所获 (Z) -7-氯-((S) -2, 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱 金属盐的产品纯度低，此外浓缩水相的能耗大。为解决上述技术问题，中国公开专利CN101200434A公开一 种方法，通过选择性酸水解在E-7-氯-((S)-2, 2-二曱基环丙 烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和Z-7-氯-((S) -2， 2-二曱基环丙 烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的混合物中的E-7-氯-((S)-2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，再通过^ 威水解Z-7-氯-((S)-2， 2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯制得纯的Z-7-氯-((S)-2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，进而制得高纯度的西司他丁酸的钠盐水溶液。然而，该方法的不利之处 在于混合液中的E-7-氯-((S) -2, 2_二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯在酸水解过程中被酸水解掉了， Z-7-氯-((S)-2, 2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯收率较低，并因多步 操作需要浓缩工艺，能耗大，不利于工业化。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述缺 陷，提供一种新的制备西司他丁酸的方法，以在提高纯Z构型西 司他丁酸的产品收率和质量的同时，简化操作步骤，降低能耗， 且避免使用大孔树脂，易于工业化。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案为西司他丁酸 的制备方法，其特征在于包括以下步骤A.取含(Z) -7-氯-((S) -2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和(E) -7-氯-((S) -2， 2-二曱基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯的混合液，在强酸性条件下直接异构化其中 的(E) -7-氯-((S) -2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸 乙酯，得到含纯(Z) -7-氯-((S) -2, 2-二甲基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯的反应液；B. 在强碱性条件下，直接水解A步骤产生的反应液，获得 纯(Z) -7-氯-((S) -2, 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸 钠^C. 将B步骤中的水相酸化至PH=2. 0-3. 5,通过溶剂萃取 (Z)-7-氯-((S)-2, 2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，再加入等当量的4^析出纯(Z) -7-氯-((S)-2, 2-二曱基环丙 烷酰胺基)-2-庚烯酸钠；D. 以C步骤析出的纯(Z) -7-氯-((S) -2, 2-二甲基环 丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠制备西司他丁酸。本专利技术A步骤中的含(Z) -7-氯-((S) -2， 2-二曱基环丙 烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和(E) -7-氯-((S) -2, 2-二曱基 环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的混合液可以按欧洲专利 No. 48301中公开的技术制得。其中，直接异构化反应所用强酸可 选自盐酸、硫酸、磷酸、曱酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯 磺酸，当量优选为0.5—1.5。异构化反应的反应溶剂可选自苯、 曱苯、二曱苯或其任意几种的混合物，较优选的是曱苯。直接异 构化反应在-10。C ~ 100。C之间均可进行，较好的是-5" ~ 3VC之 间，更好的是-5。C ~-l°C。异构化反应时间通常需要3-24小 时。本专利技术B步骤中的碱可以氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠，优 选氢氧化钠，其中碱相对于酯为大于2当量，反应温度可以为室 温，反应时间优选3—10小时。本专利技术C步骤中萃取所用溶剂可以选自丙醚、丁醚、二氯甲 烷、三氯曱烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其中任意几种的混合物。 所用石威可以选自氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、 >谈酸钠。本专利技术步骤A至步骤C的反应过程可以用下述表达式表达在本专利技术D步骤中，可以用/人步骤c)得到的(Z) -7-氯-((S)-2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠作为起始原 料，依传统方法制备西司他丁酸。如可以先将(Z) -7-氯-((S)-2， 2-二曱基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠与半胱胺酸盐 酸盐、氢氧化钠反应，然后酸化至P^3. 0,再加入溶剂析出西司 他丁酸，过滤，干燥，精制得到纯的西司他丁酸。其中，析出西 司他丁酸所用溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙 醇、丁醇、乙腈或其中任意几种的混合物。(Z)-7-氯-((S)-2， 2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠与半胱胺酸盐 酸盐、氢氧化钠反应的温度可以控制在4(TC左右，搅拌反应时间 控制通常在10小时左右。本专利技术提供了一种工业上可行的、新的方法制备西司他丁酸，通过将混合液中的(E) -7-氯-((S) -2, 2-二曱基环丙烷 酰胺基)-2-庚烯酸乙酯在强酸性条件下异构为(Z) -7-氯-((S)-2， 2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，获得纯 的(Z) -7-氯-((S) -2, 2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸 乙酯，从而使制得的西司他丁酸不但产品收率和纯度高，而且操 作步骤简单，能耗低。具体实施例方式下面将通过优选的实施例对本专利技术予以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西司他丁酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：　Ａ．取含（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯和（Ｅ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯的混合液，在强酸性条件下直接异构化其中的（Ｅ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯，得到含纯（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸乙酯的反应液；　Ｂ．在强碱性条件下，直接水解Ａ步骤产生的反应液，获得纯（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸钠；　Ｃ．将Ｂ步骤中的水相酸化至ＰＨ＝２．０－３．５，通过溶剂萃取（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸，再加入等当量的碱析出纯（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸钠；　Ｄ．以Ｃ步骤析出的纯（Ｚ）－７－氯－（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷酰胺基）－２－庚烯酸钠制备西司他丁酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许华锋，潘祝松，毛刚，左斌海，唐彬喜，彭韪，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]