一种西司他丁钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤：以７－氯氧代庚酸乙酯与（Ｓ）－（＋）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合反应、碱性水解得到（Ｚ）－７－氯代－２（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺基）－２－庚烯酸，再加入碱性化合物进行反应，分离提纯获得（Ｚ）－７－氯代－２（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺基）－２－庚烯酸金属盐结晶物；该金属盐结晶物与半胱氨酸盐酸盐进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化、有机溶剂洗涤、浓缩后，上样至大孔吸附树脂柱进行纯化，直接以氢氧化钠溶液洗脱，洗脱液经后处理即得西司他丁钠固体。本发明专利技术简化了制备工艺，有效提高了西司他丁钠的色度、纯度和收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备西司他丁钠的新方法。(二)
技术介绍
西司他丁钠化学名为(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-[(IS) _2， 2_ 二甲 基环丙烷甲酰胺基]-2_庚烯酸钠，是一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，其化学结构 如式(VI)所示。西司他丁钠能够阻断碳青霉烯类抗生素亚胺培南在人体肾脏上皮细胞内 的代谢，减轻药物的肾毒性，从而增加泌尿道内未经改变的亚胺培南的浓度，增强疗效。西 司他丁钠与亚胺培南以l : 1比例的复配在控制耐药菌、产酶菌感染以及免疫缺陷患者感 染的治疗中发挥了重要作用，是临床评价很高的抗重症感染药物之一。 O (VI) 目前已有较多关于西司他丁钠合成方法的报道。在所见的文献中，如US5147868， CN200710099332. X， W003018544, W02006022511等都采用了类似的合成路线，即先通过 7-卤代-2-氧代庚酸乙酯与(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺加成、脱水生成(Z)-7-卤 代-2((S)-2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2-庚烯酸乙酯；经酸化后，(Z)-7-卤 代-2 ((S) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2-庚烯酸与半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐经硫醚 化反应得到西司他丁或西司他丁盐；最后经纯化、无菌精制、冷冻干燥得到西司他丁钠，其 反应步骤如下所示 4<formula>formula see original document page 5</formula> 由于在步骤1中，生成(Z) -7-卤代-2 ((S) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚 烯酸乙酯的同时，会产生一定比例的E型异构体。随着反应的进行，该异构体会在体系中 积累并形成多种不明杂质，给终产品西司他丁钠的分离精制造成很大的困难。尽管专利 US5147868、CN02821284. 3等公开了在酸性条件下加热使E_型异构体异构化成西司他丁的 方法，但西司他丁对热敏感，异构化过程同样会生成一定量的杂质。 W02006/022511A1公开了以下方法在碱性条件下水解式(III)所示的化合物 (Z)-7-氯代-2 ((S)-2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，将反应溶液pH值调 至中性，然后用有机溶剂沉淀法制备式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环 丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐粗品；再将(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰 胺基)-2-庚烯酸金属盐与半胱氨酸反应，通过阳离子交换树脂吸附，氨水洗脱、浓縮后加 入醇精制得到化合物西司他丁铵；将西司他丁铵的氢氧化钠溶液通过阳离子交换树脂的 碱交换作用制备得到西司他丁钠。以上方法中，仅通过乙腈等溶剂沉淀获得了 (Z)-7-卣 代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐的粗品，仍有10X以上的杂质带 入后续反应。并且，由于进行阳离子交换树脂的碱交换过程中，酸碱反应放出的热量会引起 西司他丁少量分解而降低产品的收率和纯度。此外，该方法的纯化方法操作繁琐、冗长，不 适于进行大规模的工业化制备。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种新型的西司他丁钠的制备方法，以减少反应步骤，进一步提高西司他丁钠的收率、色度和纯度，适于工业化生产。 为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案 —种结构如式(VI)所示的西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤 A.以式(I)所示的7-氯氧代庚酸乙酯与式(II)所示的(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经縮合反应所得脱水反应液浓縮后，在碱性条件下水解，经有机溶剂a萃取、洗涤除去未反应的有机物，所得水相料液层酸化至PH 2. 5-5. O，再用有机溶剂b萃取(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2-庚烯酸，所得有机相浓縮后加入有机溶剂c溶解，过滤除去不溶性杂质； B.向A步骤所得的滤液中加入碱性化合物进行反应，直至pH值稳定至7. 0左右， 所得反应液经浓縮、结晶、干燥获得结构如式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲 基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物；所述碱性化合物选自下列之一 氢氧化钠、 碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂； C. (Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸金属盐结晶物与 半胱氨酸盐酸盐在碱水溶液中进行縮合反应，所得反应液经盐酸酸化至pH 1. 5 3. 5，经 有机溶剂d洗涤、所得水相浓縮后，上样至大孔吸附树脂进行纯化，大孔吸附树脂柱水洗除 杂后，直接以氢氧化钠溶液洗脱；洗脱液经活性炭脱色，无菌过滤、冷冻干燥后得式(VI)所 示的西司他丁钠固体。 <formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 6</formula>,CCbMC02Eto(II)NH-.C02M 本专利技术A步骤中7-氯氧代庚酸乙酯与(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺縮 合制备(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和(E)-7-卤 代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯可参照EP 48301公开的方法进 行。具体而言，7-氯氧代庚酸乙酯与(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的縮合反应在一定 催化剂作用下在反应溶剂中进行，其中反应溶剂可选自下列之一 甲苯、二氯甲烷、苯、二甲 苯，优选甲苯；催化剂优选对甲苯磺酸。反应温度优选为120 15(TC，7-氯氧代庚酸乙酯 与(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的投料摩尔比推荐为1 : 1.0 1.4，催化剂对甲苯 磺酸的投加质量优选为7-氯氧代庚酸乙酯质量的1 2%。在之后的水解反应中，优选所 述水解反应在氢氧化钠溶液中进行水解。其中，用于萃取未反应有机物的有机溶剂a可以 选自下列之一甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，较优选的是甲苯。 本专利技术A步骤中水相料液层可使用下列一种或任意几种酸的组合进行酸化硫 酸、盐酸、溴酸、硝酸、磷酸。萃取所用的有机溶剂b可以选择下列一种或任意几种的混合苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯；较优选的为甲苯。溶解所用有机溶剂C可以选择下列一 种或任意几种的混合乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮；较优选的为乙醇。 本专利技术B步骤中，所用的碱性化合物优选按照与(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基 环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸等当量投加，其一般以水溶液的形式加入到反应体系中。优选 碱性化合物为氢氧化钠。 本专利技术C步骤中(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2_ 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸金 属盐与半胱氨酸盐酸盐硫醚化反应制备西司他丁可参照WO 2006/022511的方法实施。具 体而言，(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐与半胱氨酸 盐酸盐的反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式（Ⅵ）所示的西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤：　　Ａ．以式（Ⅰ）所示的７－氯氧代庚酸乙酯与式（Ⅱ）所示的（Ｓ）－（＋）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合反应所得脱水反应液浓缩后，在碱性条件下水解，经有机溶剂ａ洗涤，所得水相料液层酸化至ｐＨ　２．５－５．０，再用有机溶剂ｂ萃取，所得有机相浓缩后加入有机溶剂ｃ溶解，过滤；　　Ｂ．向Ａ步骤所得的滤液中加入碱性化合物进行反应，直至ｐＨ值稳定至７．０左右，所得反应液经浓缩、结晶、干燥获得结构如式（Ⅶ）所示的（Ｚ）－７－氯代－２（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺基）－２－庚烯酸金属盐结晶物；所述碱性化合物选自下列之一：氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂；　　Ｃ．（Ｚ）－７－氯代－２（（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺基）－２－庚烯酸金属盐结晶物与半胱氨酸盐酸盐在碱水溶液中进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化至ｐＨ　１．５～３．５、有机溶剂ｄ洗涤、所得水相浓缩后，上样至大孔吸附树脂柱进行纯化，大孔吸附树脂柱水洗除杂后，直接以氢氧化钠溶液洗脱，洗脱液经活性炭脱色、无菌过滤、冷冻干燥后即得式（Ⅵ）所示的西司他丁钠固体；　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
一种结构如式(VI)所示的西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤A.以式(I)所示的7-氯氧代庚酸乙酯与式(II)所示的(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合反应所得脱水反应液浓缩后，在碱性条件下水解，经有机溶剂a洗涤，所得水相料液层酸化至pH 2.5-5.0，再用有机溶剂b萃取，所得有机相浓缩后加入有机溶剂c溶解，过滤；B.向A步骤所得的滤液中加入碱性化合物进行反应，直至pH值稳定至7.0左右，所得反应液经浓缩、结晶、干燥获得结构如式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物；所述碱性化合物选自下列之一氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂；C.(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物与半胱氨酸盐酸盐在碱水溶液中进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化至pH 1.5～3.5、有机溶剂d洗涤、所得水相浓缩后，上样至大孔吸附树脂柱进行纯化，大孔吸附树脂柱水洗除杂后，直接以氢氧化钠溶液洗脱，洗脱液经活性炭脱色、无菌过滤、冷冻干燥后即得式(VI)所示的西司他丁钠固体；F2009101556593C00011.tif,F2009101556593C00021.tif2. 如权利要求l所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于A步骤所述的有机溶剂a 选自下列之一 甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。3. 如权利要求1所述的西...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑裕国，白骅，郑仁朝，杨志清，杨仲毅，沈寅初，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]