可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物技术

本发明专利技术涉及经配制用于可注射给药的组合物，其包含在含有蓖麻油和共溶剂的载体中的睾酮酯、特别是十一酸睾酮。根据特定的给药方案注射该组合物可在长时间内得到正常生理范围内的可靠的血清睾酮水平。这使得无需医师同时对血清睾酮水平进行监测即可在激素替代疗法以及雄性避孕中应用该组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物
以及激素在男性激素替代疗法以及雄性避孕中的治疗应用领域。具体而言，本专利技术涉及蓖麻油中的睾酮酯组合物，其经肌内注射后可长期提供可靠的生理学可接受的血清睾酮水平。
技术介绍
几十年来，睾酮制剂已被临床用于治疗原发性及继发性雄性性腺功能减退症，以获得睾酮的正常生理水平并减轻雄激素缺乏症状。此外，睾酮制剂还已作为抑制精子生成的单一活性治疗药或者作为与孕酮或其他促性腺激素抑制剂组合的活性剂而用于雄性避孕。雄性性腺功能减退症的特征为内源性睾酮产生不足并导致循环睾酮水平异常低，即血清睾酮水平低于10nmol/l。雄性性腺功能减退症可分类为原发性起因和继发性起因先天性或获得性的原发性或高促性腺激素性功能减退症可能源自归因于隐睾症的睾丸衰竭、双侧睾丸扭转、睾丸炎、睾丸切除、克兰费尔特综合征、化疗或者源自酒精或重金属的毒害。先天性或获得性的继发性或高促性腺激素性功能减退症由特发性促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏症或者源于肿瘤、外伤或辐射的垂体—下丘脑损伤导致。在绝大多数情况下，性腺功能减退症与原发性睾丸缺损相关。性腺功能减退的成年雄性的临床症象各种各样。举例而言，睾酮缺乏症伴随不同程度的症状，包括性功能障碍、肌肉质量和肌力降低、情绪低落和骨质疏松症。目前的标准疗法(standard therapies)目的是恢复生理学相应的(physiological relevant)血清睾酮水平，即约12nmol至36nmol的浓度。每二至三周肌内注射给药睾酮酯类如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮在世界上许多国家中仍然代表睾酮替代疗法的标准。除了需频繁去诊所(Doctor’soffice)就诊的不便外，患者还抱怨由肌内注射如庚酸睾酮后的药代动力学特征引起的血清睾酮水平短期起伏导致的健康状况变化。近来，具有更长脂肪族链长度和/或更高疏水性的睾酮酯如十一酸睾酮的应用在延长注射间期方面变得备受关注。更长的注射间期从患者角度看是有利的。例如，Zhang G等，1998，报道注射含有浓度为2ml茶子油中250mg的十一酸睾酮的组合物以给药500mg或1000mg剂量的十一酸睾酮(Zhang G等，A pharmacokinetic study of injectable testosteroneundecanoate in hypogonadal men.J.Andrology，vol 19，No 6，1998)。Zhang等，1999，涉及作为潜在的雄性避孕药的可注射十一酸睾酮(Zhang等，Jclin Endocrin & metabolism，1999，vol 84，no 10，p3642-3646)。此外，Behre等，1999，涉及用于睾酮替代疗法的十一酸睾酮制剂，如茶子油中125mg/ml的十一酸睾酮及蓖麻油中250mg/ml的十一酸睾酮(Behre等Intramuscular injection of testosterone undecanoate for thetreatment of male hypogonadismphase I studies.European J endocrin，1999，140，p414-419)。已建议每月肌内注射250mg十一酸睾酮及200mg MPA用以雄性避孕(Chen Zhao-dian等clinical study of testosterone undecanoate compoundon male contraception.J Clin androl，1986，第1卷，第1期，摘要)。Wang Lie-zhen等报道，采用每月肌内注射250mg十一酸睾酮的睾酮替代疗法(Wang Lie-zhen等.The therapeutic effect of domestically producedtestosterone undecanoate in Klinefelt syndrome.New Drugs Market 828-32，1991)。WO 95/12383(中国申请)涉及植物油中、任选地与苯甲酸苄酯混合的十一酸睾酮可注射组合物。当应用于雄性避孕及替代疗法时每月注射该组合物。专利US 4 212 863涉及用于口服或非胃肠道给药的、在各种油类载体中的、任选地包括据说可降低脂质载体粘度和/或增加溶解度的苯甲酸苄酯的甾族化合物脂质组合物。Eckardstein和Niesclag，2002，报道用十一酸睾酮治疗性腺功能减退的男性，其中可通过初始以6周的间期注射4次十一酸睾酮，然后接着以更长的间期注射而在长时间内获得睾酮生理学相应水平(Eckardstein和Niesclag，treatment of male hypogonadism with testosterone undecanoateinjected at extended intervals of 12 weeks，J Andrology，vol 23，no 3，2002)。然而，众所周知，采用睾酮酯如十一酸睾酮的疗法仍需改善以在更长时间内获得生理学可接受范围内可靠的血清睾酮水平。有必要提供可为广大有此需要的男性所接受的可靠的标准方案，优选为无需不时控制血清睾酮水平的方案以及其中能于更短时期内获得稳态的方案。
技术实现思路
本专利技术涉及用于睾酮替代疗法的含有长效睾酮酯的可注射组合物。当注射该组合物时，可于短期内达到血清睾酮的生理学正常水平。并且，睾酮生理学正常血清水平还可在一段延长的时间内维持，而不显示性腺功能减退范围内的波动。该组合物就睾酮酯而言化学性质长期稳定，以及就载体而言物理性质长期稳定。因此，本专利技术的第一个方面涉及意在用于注射给药如肌内注射的组合物，该组合物包括选自由直链及支链的C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯，优选为十一酸睾酮，以及含有蓖麻油和共溶剂的载体。此外，本专利技术的第二个方面涉及治疗与男性内源性睾酮水平不足有关的疾病和症状的方法。例如治疗原发性及继发性性腺功能减退症、垂体疾病、性功能障碍症状、肌肉质量和肌力降低症状、情绪低落症状或骨质疏松症症状的方法。该方法包括按照以下具体方案通过注射给药选自由直链及支链的C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯如十一酸睾酮，所述方案包括i)初始阶段，每次给药间相隔4至8周注射一定剂量的所述睾酮酯2到4次，每剂量是与500mg至2000mg十一酸睾酮剂量治疗学等效的量；随后ii)维持阶段，接着以其后每次给药间至少9周的间期注射一定剂量的所述睾酮酯，每剂量是与500mg至2000mg十一酸睾酮剂量治疗学等效的量。另一方面涉及上述组合物在雄性避孕中的应用。另一方面涉及选自由直链和支链C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯在制备药物中的应用，所述药物为非胃肠道给药形式如肌内注射形式，并且还包含含有蓖麻油和共溶剂的载体。所讨论的药物主要用于治疗雄性原发性及继发性性腺功能减退症，以治疗以孕酮或其他促性腺激素抑制剂治疗的雄性的睾酮水平不足的疾病和症状。具体实施例方式本专利技术于此提供可产生优良的体内睾酮药代动力学特征的标准方法。在用本专利技术睾酮制剂开始进行治疗后可迅速获得睾酮的生理学正常血清水平，并且能在长时间内维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经配制用于肌内注射的组合物，其包括选自由直链及支链Ｃ－９到Ｃ－１６烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯以及包含蓖麻油和共溶剂的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：多丽丝许布勒，扎比内弗里克，扬彼得英沃森，威廉库恩兹，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]