用于治疗睾酮缺乏的睾酮溶液制造技术

本发明专利技术提供了可增加内源性睾酮水平缺乏的受试者的血清睾酮水平的用于口腔粘膜施用的睾酮溶液，和增加血清睾酮水平的治疗方法以及治疗与内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗睾酮缺乏的睾酮溶液本专利技术涉及通过口腔粘膜施用低剂量睾酮溶液从而对睾酮缺乏进行的治疗。
技术介绍
睾酮是主要的雄性激素，在正常雄性的生理中起着关键作用，对于肌肉量、骨量、性欲和精子发生必不可少。睾丸中每天产生约6mg的睾酮。雌性中，少量睾酮是性功能、骨密度、肌肉量、认知功能和情绪所必需的。睾酮(T)通过酶5- a -还原酶代谢为二氢睾酮(DHT)。在正常男性中，DHT/T比例为约0.10至0.15。据报道0.05至0.33的DHT/T比例也是正常的。Diver M.J.(Ann ClinBiochem2006; 43:3-12)和 Diver M.J.等(Clin.Endocrinology2003; 58:710-717)报道总血清睾酮表现出昼夜生理节律，发现早晨最高而晚间最低，从峰值至最低的睾酮水平有至少43%的下降。雄性的正常睾酮血清水平为约10nmol/L至35nmol/L。根据美国所用的实验室值，所述水平为 300ng/dl 至 1000ng/dl (3ng/ml 至 10ng/ml)。雌性中仅产生极少量睾酮，正常值为0.2nmol/L至3nmol/L(=6ng/dl至90ng/dl)。作为参考:lng/ml 睾酮=3.47nmol/L, lnmol/L 睾酮=0.288ng/ml,并且 lng/dl 睾酮=0.0347nmol/L。健康男性中睾酮以脉冲模式分泌，频率为约13次脉冲/天。最大脉冲水平可以达到 31.5nmol/L 的值(J.Clin.Endocrin.Metab.1987;65:929-941)。性腺功能减退症是表示性腺(睾丸、卵巢)功能下降的术语。在雄性的性腺功能减退症中，由于各种病理生 理情况，睾丸中的睾酮产生不足，即，血清睾酮水平低于IOnmol/I(低于300ng/dl)。低睾酮水平与多种生理变化相关联，例如对性的兴趣降低、阳痿、瘦体重降低、骨密度下降、情绪和能量水平降低。最近的研究甚至提出年长男性的低睾酮和较高死亡率之间的关联。性腺功能减退症分类为三种类型中的一种。在原发性性腺功能减退症中，睾丸功能障碍引起低血清睾酮浓度。在继发性腺功能减退症中，睾丸不能接受一些产生睾酮的脑激素的正确信号。性腺功能减退症的第三种原因是与年龄相关的因素。男性在约20至30岁后会经历平均血清睾酮水平的缓慢但持续的下降。并且，SHBG(性激素结合球蛋白)血清浓度随着男性年龄增长而增加，结果是生物可利用的游离睾酮的下降大于总睾酮水平。随着男性年龄增长，睾酮浓度的昼夜生理节律(昼夜变化)可能消失。年长男性的睾酮缺乏可导致性功能障碍、性欲下降、肌肉量丧失、骨密度降低、情绪低落和认知功能下降。这种生理情况称为老年性腺功能减退症或“雄性绝经期”。在现有疗法中，通过口服、胃肠外、皮下或口腔含服施用而使用极高剂量的睾酮。由于睾酮在达到系统血液循环之前第一次经过肝脏时会被强烈代谢(首过效应)，因此睾酮的口服疗法缺乏效果。睾酮酯的肌肉内注射被广泛采用，但该治疗的严重缺点是局部疼痛、耐受和注射后的前几天/几周中非生理性的高水平。局部疼痛是由于较大的注射量，而需要卫生护理专业人员的帮助则使得注射不方便并且昂贵。这些缺点对于植入的药丸也存在。利用药贴或凝胶的透皮施用的优点是避免了首过效应，并且治疗无痛。并且还降低了与注射相关的睾酮水平过高的风险。然而，药贴常见的局部皮肤反应以及其它缺点如剂量不灵活并且不可见引起了较高的中止率。目前可处方用于性腺功能减退男性的所有凝胶均含有约50mg睾酮/剂量单元，其中只有很低百分比在穿过皮肤后被实际吸收。大部分的睾酮残留在皮肤上，在发生直接的皮肤-皮肤接触时有转移至其它人(儿童、女性)的皮肤的潜在风险。未被吸收的睾酮的量消散到环境中，因此使得这些剂型成为非环境友好的产品。常见的副作用是局部皮肤刺激，这可能是由于所述剂型中极高的乙醇含量所致。可获取的还有含片(Striant )。它们附着在齿龈和内颊上，含有30mg睾酮/片，并且需要每隔12小时进行施用。然而，该产品也具有严重缺点。2次/天，30mg/次，共60mg/24小时,这是极高的睾酮剂量,而要意识到健康雄性产生仅6mg睾酮/天。W097/38663公开了利用非极性溶剂如Miglyol的口腔喷雾剂和咀嚼胶囊。描述了递送4mg睾酮/次喷雾动作(实施例3)和5mg/个咀嚼胶囊(实施例7)的组合物。US6, 110,486公开了用于如睾酮等生物活性化合物的类似的口腔喷剂和咀嚼胶囊。该喷雾剂型含有在诸如低分子量聚乙二醇、醇、多元醇以及水等极性溶剂中的1%至20%的活性成分。其描述了递送3mg睾酮/次动作的喷雾剂型，特别是含有65%聚乙二醇的这类剂型。后者具有特殊气味和苦味，在口中尝起来有灼烧感，使得基于这些成分的剂型耐受性较差，特别是在频繁使用时尤其如此。US2005/0180923公开了用于诸如睾酮等生物活性化合物的口腔喷剂和咀嚼胶囊。喷雾剂型利用极性或非极性溶剂，并可含有推进剂。US4596795教导了通过亲水性环糊精衍生物实现的使睾酮制剂在口中快速完整的溶解可以使睾酮能够被有效吸收到男性的系统循环中。只发现羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和聚-￠-环糊精的睾酮复合物有效，而￠-环糊精无效。另外，七_2，6-0-二甲基-￠-环糊精复合物显示对睾酮的吸收仅有微弱效果。利用与HPBCD复合的睾酮的舌下片的进一步研究表明，在5mg剂量时，在20分钟内取得了最大的睾酮浓度(Cmax) (85.4nmol/L) (Stuenkel 等，J.Clin.Endocrinol.Metabolisml991; 72:1054-1059)。在利用5mg睾酮-HPBCD舌下片的其它研究中，Wang等(J.Clin.Endocrinol.Metabolisml996; 81:3654-3662)报道了给药 30 分钟后 45nmol/L 的Cniax水平，并且Salehian等(J.Clin.Endocrinol.Metabolisml995; 80:3567-3575)在 2.5mg和5mg的舌下给药20分钟后测量到35nmol/L至45nmol/L的峰值水平。EP1872774教导了口服透粘膜施用的组合物及其应用。其包含睾酮和环糊精衍生物的水溶性复合物，组合物中睾酮的量为0.0lmg至7mg。其描述了在含有HPBCD复合物中的5mg睾酮的舌下应用的滤纸片。没有得出环糊精之间的差异，不过如上所述US4596795公开了 β -环糊精和2，6- 二甲基化-β -环糊精的睾酮复合物缺乏效果。在2，6-0- 二甲基-β -环糊精中，吡喃葡萄糖苷单元的2-羟基和6-羟基被甲基化。在本专利技术中，使用了随机甲基化的-β-环糊精(也称为RAMEB)，其中吡喃葡萄糖苷单元中约1.5至2.0个羟基被甲基化。RAMEB (可作为Cavasol W7M商购获得)极易制造，而其与药物的结合常数和在水中的溶解度与2，6-0- 二甲基-环糊精相同(Marttin，E.等;J.Drug Targetingl998:6:17-36)。W090/01320描述了具有支化的脱水葡萄糖单元的P _环糊精与类固醇(包括睾酮)的复合物，其水溶性增加。W02005/044273描本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种0.1%至1%(w/v)的睾酮溶液，所述溶液用于雄性受试者中的睾酮水平降低的治疗，通过在一个或多个时间点的一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的所述溶液，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血清水平的增加，所述预定量表示0.1mg至1mg剂量的睾酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.16 GB 1013701.61.一种0.1%至l%(w/v)的睾酮溶液，所述溶液用于雄性受试者中的睾酮水平降低的治疗，通过在一个或多个时间点的一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的所述溶液，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血清水平的增加，所述预定量表示0.1mg至Img剂量的睾酮。2.如权利要求1所述的溶液，其中，在一个时间点或多个时间点的所述溶液的预定量和施用的次数经选择从而使所得到的睾酮血清水平为10nmol/L至35nmol/L。3.如权利要求1或2所述的溶液，其中，在一个时间点或多个时间点的所述溶液的预定量和施用的次数经选择从而使所得到的睾酮血清水平模拟睾酮的昼夜生理节律水平。4.如权利要求1至3中任一项所述的溶液，其中，对于每0.1mg所施用的睾酮，受控的增加为约2nmol/L至5nmol/L。5.如权利要求1至 4中任一项所述的溶液，其中，施用约IOiiL至500 ii L量的所述睾酮溶液。6.如权利要求1至5中任一项所述的溶液，其中，所述剂量通过2次施用/天至6次施用/天而进行施用。7.如权利要求1至6中任一项所述的溶液，其中，所述剂量在I小时至4小时的时期内间歇施用。8.如权利要求1至7中任一项所述的溶液，其中，所述剂量在清醒后约4小时的时期内施用。9.如权利要求1至8中任一项所述的溶液，其中，所述雄性受试者中的睾酮水平降低的所述治疗导致改善、减轻或完全抑制了与睾酮内源性水平缺乏相关的疾病或症状，所述疾病或症状选自肌肉量、骨量、认知功能、性欲、性机能和精子发生的下降以及垂体疾病、情绪低落、...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·W·H·M·马库斯，
申请(专利权)人：英诺泰斯托比利时公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE