新的二环化合物和组合物制造技术

本发明专利技术涉及二环衍生物、它们的制备方法、它们的用途以及含有它们的药物组合物。本发明专利技术提供了一类新化合物，其可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或病症，特别是与ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受体介导的信号转导有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的相互参考本申请要求了美国临时专利申请No.60/446,648(2003年2月11日提交)、60/464,809(2003年4月21日提交)和60/472,012(2003年5月19日提交)的优先权。将这些申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
技术介绍
专利
本专利技术提供了一类新的二环化合物，其可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或病症，特别是与EDG/S1P受体介导的信号转导有关的疾病。背景EDG受体属于一个紧密相关联的、脂质活化的G-蛋白偶联受体家族。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(也分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被鉴定为1-磷酸-鞘氨醇(S1P)的特异性受体。EDG2、EDG4和EDG7(也分别称为LPA1、LPA2和LPA3)是溶血磷脂酸(LPA)的特异性受体。在S1P受体的同种型中，EDG-1、EDG-3和EDG-5在各种组织中被广泛表达，而EDG-6的表达则主要局限于淋巴组织和血小板，EDG-8的表达主要局限于中枢神经系统。EDG受体负责信号转导，它被认为在包括细胞的发育、增殖、维持、迁移、分化、可塑性和凋亡在内的细胞过程中起重要作用。某些EDG受体与由淋巴细胞相互作用介导的疾病有关，例如在移植排斥反应、自身免疫性疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌症中。EDG受体活性的改变有利于这些疾病的病理和/或症状。因此，本身可改变EDG受体活性的分子可用作治疗这类疾病的治疗剂。专利技术概述本申请涉及式I化合物 其中Y是-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH＝CH-或1，2-亚环丙基；X是亚芳基或C5-6亚杂芳基，其任选地被1至3个选自卤素、C1-10烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代；R1是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团 其中n是0、1、2、3、4或5；m是0、1或2；R6是C1-10烷基、环烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基或卤代C1-10烷基；其中每个基团中的任一脂肪族基团部分均可以是直链的或支链的，并且可以任选地被至多3个羟基、环烷基或C1-4烷氧基取代且可以任选地中间插入双键或三键或者一个或多个C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基团；R7是芳基或C5-6杂芳基，其任选地被芳基、C5-6杂芳基或C3-8环烷基取代，其中R7中的任一芳基、杂芳基或环烷基均可以任选地被1至3个选自卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基和卤代C1-10烷氧基的取代基取代；R2是氢；C1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素取代；C2-6链烯基、C2-6炔基或环烷基，其任选地被卤素取代；或C1-4烷基，其任选地在末端碳原子上被OH或式(g)的基团取代 其中Z是O、S、(CH2)1-2、CF2或NR11，其中R11是H、(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基；且R9和R10独立地为H、OH、任选地被1至3个卤素基团取代的(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；条件是R9和R10不均是氢；R3和R4独立地为H或任选地被卤素或酰基取代的C1-4烷基；且R5是-OH、-O酰基、-NH酰基或如上所定义的式(g)的基团；以及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物；和这类化合物的可药用盐和溶剂合物(如水合物)。本专利技术的第二方面是包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体或异构体混合物或其可药用盐以及与之混合的一种或多种合适的赋形剂的药物组合物。本专利技术的第三方面是在动物中治疗改变EDG/S1P受体介导的信号转导即可预防、抑制或改善其病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体或异构体混合物或其可药用盐。本专利技术的第四方面是在有需要的个体中抑制或控制失控的血管生成、例如EDG-1/S1P-1介导的血管生成的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。本专利技术的第五方面是在有需要的个体中预防或治疗由新血管生成过程介导的或与血管生成失控有关的疾病的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。本专利技术的第六方面是式I化合物在制备用于在动物中治疗改变EDG/S1P受体介导的信号转导有利于疾病的病理和/或症状的疾病的药物中的用途。本专利技术的第七方面是制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物和其可药用盐的方法。优选实施方案描述本专利技术提供了可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或病症的化合物。还提供了治疗这类疾病或病症的方法。定义在本说明书中，除非另外定义，否则“酰基”意指基团R-CO-，其中R是C1-6烷基、C3-6环丙基、苯基或苯基C1-4烷基。作为基团和作为其它基团例如卤代烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰基的结构元素，“烷基”可以是直链的或支链的。作为基团和作为其它基团的结构元素，“链烯基”含有一个或多个碳-碳双键，并且可以是直链的或支链的。任一双键均可以是顺式-或反式-构型。优选的链烯基是乙烯基。作为基团和作为其它基团和化合物的结构元素，“炔基”含有至少一个C≡C三键，并且还可以含有一个或多个C＝C双键，并且只要可能，可以是直链的或支链的。优选的炔基是炔丙基。无论是独立的还是作为其它基团的结构元素，任一环烷基可以含有3至8个碳原子，优选含有3至6个碳原子。“芳基”意指含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族集合环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。例如，本申请中所用的亚芳基可以是亚苯基或亚萘基，优选亚苯基，更优选1，4-亚苯基。“卤代”或“卤素”意指F、Cl、Br或I，优选F或Cl。卤代烷基和化合物可以是部分卤代的或全卤代的，在多卤代的情况下，卤素取代基可以相同或不同。优选的全卤代烷基是例如三氟甲基。除非另有说明，否则“杂芳基”意指一个或多个所述的环碳原子被选自N、O或S的杂原子代替且每个环包含5至6个环原子的本申请中所定义的芳基。例如，本申请中所用的杂芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。“亚杂芳基”意指集合环包含二价基团的本申请中所定义的杂芳基。本专利技术中所用的EDG-1选择性化合物(活性剂或调节剂)具有特异性，即(i)相对于EDG-3以及相对于EDG-5、EDG-6和EDG-8中的一种或多种而言，对EDG-1具有选择性；或(ii)相对于EDG-5、EDG-6和EDG-8中的一种或多种而言，对EDG-1和EDG-3具有选择性。本文中所用的相对于另一种EDG受体(“非选择性受体”)而言对一种EDG受体(“选择性受体”)具有选择性意指化合物诱导选择性EDG受体(例如EDG-1)介导的活性的效力较诱导非选择性S1P-特异性EDG受体所介导的活性的效力高很多。如果在GTP-γS结合测定法(如以下实施例中所述)中测定，EDG-1选择性化本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：　　　　Ｙ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－或１，２－亚环丙基；　　　　Ｘ是亚芳基或Ｃ↓［５－６］亚杂芳基，其任选地被１至３个选自卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基和卤代Ｃ↓［１－６］烷基的取代基取代；　　　　Ｒ↑［１］是式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）或（ｆ）的基团：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　ｎ是０、１、２、３、４或５；　　　　ｍ是０、１或２；　　　　Ｒ↑［６］是Ｃ↓［１－１０］烷基、环烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷硫基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基亚磺酰基或卤代Ｃ↓［１－１０］烷基；其中每个基团中的任一脂肪族基团部分均可以是直链的或支链的，并且可以任选地被至多３个羟基、环烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代且可以任选地中间插入双键或三键或者一个或多个Ｃ（Ｏ）、ＮＲ↑［１２］、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］或Ｏ基团；　　　　Ｒ↑［７］是芳基或Ｃ↓［５－６］杂芳基，其任选地被芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基或Ｃ↓［３－８］杂环烷基取代，其中Ｒ↑［７］中的任一芳基、杂芳基或杂环烷基均可以任选地被１至３个选自卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷基和卤代Ｃ↓［１－１０］烷氧基的取代基取代；　　　　Ｒ↑［２］是氢；Ｃ↓［１－４］烷基，其任选地被一个或多个卤素取代；Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或环烷基，其任选地被卤素取代；或Ｃ↓［１－４］烷基，其任选地在末端碳原子上被ＯＨ或式（ｇ）的基团取代：　　　　－Ｚ－＊＝Ｏ　　（ｇ）　　　　其中：Ｚ是Ｏ、Ｓ、（ＣＨ↓［２］）↓［１－２］、ＣＦ↓［２］或ＮＲ↑［１１］，其中Ｒ↑［１１］是Ｈ、（Ｃ↓［１－４］）烷基或卤代（Ｃ↓［１－４］）烷基；且Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地为Ｈ、ＯＨ、任选地被１至３个卤素基团取代的（Ｃ↓［１－４］）烷基或（Ｃ↓［１－４］）烷氧基；条件是Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］不均是氢；　　　　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为Ｈ或任选地被卤素或酰基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；且　　　　Ｒ↑［５］是－ＯＨ、－Ｏ酰基、－ＮＨ酰基或如上所定义的式（ｇ）的基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘世风，N格雷，米原，高闻起，范毅，S勒菲弗，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]