【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物生产，具体提供针对lncrna-psf相互作用的表观遗传药物、其组合物及其应用。
技术介绍
1、表观遗传失调是多种疾病的共同特征，尤其是癌症。自20世纪40年代表观遗传学引入以来，科学研究已经证明了表观遗传因素与肿瘤发生的关联。与遗传变化相对比，表观遗传改变在很大程度上是可逆的，并由酶或染色质结合蛋白调控。因此，表观遗传疗法已经成为一种对抗癌症的新策略。
2、癌症表观遗传学和癌症免疫学都是快速发展的领域，吸引了大量科研工作者进行研究。免疫检查点抑制剂被认为是癌症治疗的重大突破，其中阻断细胞程序性死亡受体1/细胞程序性死亡-配体1(programmed cell deathprotein 1/programmed cell death1ligand 1，pd-1/pd-l1)或细胞毒性t细胞相关蛋白-4特异性抗体是最有潜力的选择。尽管它们展现出有希望的抗肿瘤作用，但由于肿瘤内免疫抑制微环境的影响，免疫系统的再激活常常受到阻碍；免疫循环中任一步骤的改变，都可能导致肿瘤细胞的免疫逃逸，进而产生对免疫疗法的耐药。
3、通过文献调研，我们发现了一种与肿瘤生长发育有关的表观遗传转录开关复合物：长链非编码rna-多聚嘧啶束结合蛋白相关剪接因子(long noncoding rna-polypyrimidine bundle binding protein associated splicing factors，lncrna-psf)。这种特异性调控模式很有可能被用作癌症生物标志物和治疗靶点。在肿瘤微环
4、为寻找癌症治疗的新靶点，同时解决单用免疫抑制剂在对抗肿瘤细胞中免疫逃逸方面存在疗效不足的问题，选择表观遗传药物联合免疫检查点抑制剂可能会增强抗肿瘤免疫反应、逆转耐药性、发挥抗癌增敏作用，成为一种有前景的治疗策略。
技术实现思路
1、针对上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种针对lncrna-psf相互作用的表观遗传药物及其应用。本专利技术首先合成了如式(i)或者式(ⅱ)所示的针对lncrna-psf相互作用的表观遗传药物(新化合物)。与现有技术相比，式(i)、(ⅱ)所示的表观遗传药物能够抑制lncrna-psf相互作用，将癌细胞阻滞在g2/m期，进而发挥抗癌作用；式(i)、(ⅱ)所示的表观遗传药物能够与免疫抑制剂联合应用时，能够增强免疫抑制剂的作用，增加癌细胞的抗原提呈及减少其免疫逃逸，成为一种新的抗癌增敏策略，具有很好的推广应用价值。
2、本专利技术的第一个目的是提供一种如式(i)或者式(ⅱ)所示的针对lncrna-psf相互作用的表观遗传药物；其中式(i)所示化合物i命名为：4-(4'-叔丁基苄基)-7,8-二羟基香豆素)；式(ii)所示化合物命名为：4-(3'-三氟甲基苄基)-7,8-二羟基香豆素。
3、
4、上述表观遗传药物还可以是式(i)、(ⅱ)所示化合物的可药用的盐。
5、式(i)、(ⅱ)所示的表观遗传药物合成路线为：
6、
7、其中，a：草酰氯，dmf，dcm，37-40℃；b：米氏酸(丙二酸环(亚)异丙酯)，三乙胺，dcm，0℃-rt；c：乙醇，80℃；d：三氟乙酸，硫酸，dcm，0℃-rt。
8、式(i)、(ⅱ)所示化合物的合成方法为：以4-叔丁基苯乙酸(或3-三氟甲基苯乙酸)为起始原料，依次经过酰氯化反应，然后加入丙二酸环(亚)异丙酯和三乙胺生成杂环，再加入乙醇回流开环后，在酸性条件下与连苯三酚进行环合得到目标化合物。
9、申请人发现如式(i)、(ⅱ)所示的表观遗传药物能够抑制lncrna-psf相互作用，用于抑制癌细胞的生长，因此可以应用于制备治疗癌症的药物。
10、所述癌优选为结肠癌。
11、作为优选，所述表观遗传药物用于增加p27和p53蛋白的表达来改变细胞周期，将癌细胞阻滞在g2/m期，影响rna和蛋白的合成。
12、本专利技术的第二个目的是提供上述表观遗传药物与免疫抑制剂合用时，提高免疫抑制剂的抗肿瘤效果中的用途。
13、作为优选，所述表观遗传药物与免疫抑制剂合用时，在jurkat t/hct116共培养体系中，能明显降低免疫抑制剂(ca-170)的ic50，获得更佳的抗肿瘤效果。
14、作为优选，所述表观遗传药物用于增加mhc-ⅱ的表达和减少pd-l1的上调，进而增加肿瘤细胞的抗原提呈、减少免疫逃逸，从而增加免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
15、本专利技术的第三个目的是提供式(i)、(ⅱ)所示的表观遗传药物或其可药用的盐对已有抗癌药物的增敏作用。所述的抗癌药物可以为哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利、恩扎卢胺雄、阿帕鲁胺、阿帕他胺、来那替尼等靶向抑制剂或伊立替康、奈达铂、培美曲塞二钠等化疗药物。
16、本专利技术再进一步的技术任务是提供一种抗癌组合物，所述抗癌组合物的有效成分包括上述的表观遗传药物。
17、本专利技术进一步的技术任务是提供一种抗癌增敏组合物，所述抗癌增敏组合物的有效成分包括上述的表观遗传药物。
18、作为优选，所述的抗癌组合物或抗癌增敏组合物用于治疗肿瘤或与肿瘤相关的疾病。这类化合物具有较广谱的抗肿瘤活性，可以治疗的癌症的例子包括，但是不限于，胃癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、食道癌、中枢神经系统癌等。本专利技术的表观遗传药物具有潜在的抗肿瘤活性，尤其是抗结肠癌活性，在癌症及癌症相关疾病治疗方面有潜在的应用前景。
19、所述抗癌组合物或抗癌增敏组合物还包括一种或多种药学上可以接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
20、所述抗癌组合物或抗癌增敏组合物可以经口服或非口服等形式使用，如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体，如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
21、用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等；制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂，如口服液等。用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
22、与现有技术相比，本专利技术的针对lncrna-psf相本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如式(I)或者式(Ⅱ)所示的化合物，或其可药用的盐；
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备lncRNA-PSF表现遗传药物中的用途。
3.一种针对lncRNA-PSF相互作用的表观遗传药物，其特征是，其为权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
4.权利要求3所述的表观遗传药物在制备治疗癌症的药物中的用途。
5.权利要求3所述的表观遗传药物在制备抗癌增敏组合物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征是，所述的表观遗传药物在与免疫抑制剂CA-170联用时，提高免疫抑制剂的抗肿瘤效果。
7.如权利要求5所述的用途，其特征是，所述的表观遗传药物对抗癌药物起到增敏作用，所述抗癌药物为哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利、恩扎卢胺雄、阿帕鲁胺、阿帕他胺、来那替尼、伊立替康、奈达铂、培美曲塞二钠中的一种或多种。
8.一种抗癌增敏组合物，其特征是，其有效成分包括权利要求3所述的表观遗传药物。
9.一种抗癌组合物，其特征是，含有权利要求3所述的表观遗传药物，以及药学上可以接受的载体。
...【技术特征摘要】
1.如式(i)或者式(ⅱ)所示的化合物，或其可药用的盐；
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备lncrna-psf表现遗传药物中的用途。
3.一种针对lncrna-psf相互作用的表观遗传药物，其特征是，其为权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
4.权利要求3所述的表观遗传药物在制备治疗癌症的药物中的用途。
5.权利要求3所述的表观遗传药物在制备抗癌增敏组合物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征是，所述的表观遗传药物在与免疫抑制剂ca-170联用时，提高免疫抑制剂的抗肿瘤效果。
7.如权利要求5所述的用途，...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙捷，周敏，仉婧，李伟群，
申请(专利权)人：山东铂源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。