【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种瑞博西尼关键中间体的制备方法。
技术介绍
1、瑞博西尼(ribociclib,lee011)，商品名kisqali，化学名：琥珀酸-7-环戊基-n,n-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]氨基}-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺，是瑞士诺华制药有限公司研发的新分子实体。于2017年3月17日被fda正式批准联合来曲唑用于治疗绝经后女性激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性晚期或者转移性乳腺癌的治疗。瑞博西尼的结构式如下。
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3、作为瑞博西尼主要骨架部分的2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其合成依然是难点，但是路线长且价格昂贵，最终导致瑞博西尼的高成本。2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的，其化学结构式如下：
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5、目前，2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成路线主要有以下几种：
6、1)wo2010/020675a1中的合成路线如下：
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8、该合成路线步骤较长，使用了价格昂贵的催化剂双三苯基磷二氯化钯和缩合剂hbtu，五步总收率为19.4％，反应收率低，且反应后处理多次使用柱层析纯化，不利于工业化生产。
9、2)cn105384741a中的路线如下：
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11、该方法步骤较短，但仍
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供了一种瑞博西尼关键中间体的制备方法，该方法采用5-溴-2-氯-n-环戊胺嘧啶-4胺为起始原料，经sonogashira反应及环合转变为2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇，再经次氯酸钠、亚氯酸钠氧化为2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸与氯甲酸异丁酯制备混合酸酐，再与二甲胺盐酸盐反应得到目标产物。该方法所用原料便宜易得，操作简单，安全环保，最终产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
2、本专利技术的技术方案是：一种瑞博西尼关键中间体(2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺)的制备方法，具体反应路线如下所示：
3、
4、具体包括以下步骤：
5、1)采用5-溴-2-氯-n-环戊胺嘧啶-4-胺(化合物ⅰ)为起始原料，以2-吡啶甲酸为配体，在碱性条件和铜催化剂催化下，分批次滴加丙炔醇(化合物ⅱ)，100～110℃进行反应，反应完毕后经后处理得到化合物2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇(化合物ⅲ)；
6、2)2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇(化合物ⅲ)先经次氯酸钠氧化成醛，再经亚氯酸钠氧化成2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物ⅳ)；
7、3)2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸与混合酸酐试剂制备混合酸酐，再与二甲胺盐酸盐反应制备2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物ⅴ)。
8、优选的，所述步骤1)的铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种，更优选为碘化亚铜。所述碱性条件采用无机碱和有机碱的组合；所述无机碱为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种，更优选为碳酸钾；所述有机碱为三乙胺。采用的溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜。
9、优选的，所述步骤1)的化合物i、丙炔醇、铜催化剂、2-吡啶甲酸、碳酸钾和三乙胺的摩尔比为1:3.0-3.5:0.05-0.2:0.48-0.52:2.0-3.0:1.0-1.5。
10、优选的，所述步骤1)中还加入催化剂碘化钠，所述化合物i和碘化钠的摩尔比为1:1.0-1.2。
11、所述步骤1)的后处理为：反应液降温，加入饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，经水洗、盐洗后减压浓缩；浓缩物加入80％乙醇水溶液升温至回流，然后降温析晶得到化合物ⅲ。
12、优选的，所述步骤2)采用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯。优选的，所述步骤2)中，所用化合物iii与次氯酸钠、亚氯酸钠的摩尔投料比1:1.05～1.50:1.00～1.50，更优选1:1.20:1.25。
13、优选的，所述步骤2)还加入溴化钾和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)作为氧化催化剂，所用化合物iii与溴化钾、tempo的摩尔投料比1:0.05～0.2:0.01～0.03。
14、优选的，所述步骤2)具体为：反应溶剂中加入化合物iii、溴化钾和tempo，控温0～10℃滴加次氯酸钠溶液，滴加过程中控制反应液ph8～10，滴毕，升温至20～25℃反应30～60min；反应完毕后，加酸调ph 5.0～5.5，再控温25～30℃滴加亚氯酸钠溶液，滴毕，保温反应2～5h，然后经后处理得到化合物ⅳ。
15、优选的，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后，控温30℃以下滴加亚硫酸钠溶液，加入水，然后加碱调ph至11～13，分液，收集下层水相，加入乙酸乙酯搅拌萃取，再加入无水乙醇后加酸调ph 3～4，搅拌，产物析出，过滤、水洗，干燥得到化合物iv。
16、优选的，所述步骤3)混合酸酐试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种或多种，更优选为氯甲酸异丁酯。优选的，所述步骤3)采用的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
17、优选的，所述步骤3)具体为：①反应溶剂中加入化合物iv和三乙胺，控温-5～5℃滴加氯甲酸异丁酯，滴毕，保温反应1～2h，得混合酸酐反应液，待用；②反应溶剂中加入二甲胺盐酸盐和三乙胺，控温-5～5℃滴加上述混合酸酐溶液，滴毕保温反应30～60min，然后经后处理得到瑞博西尼关键中间体。所述步骤①化合物iv、三乙胺和氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.3；所述步骤②化合物iv、二甲胺盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1:1.0～1.5:1.2～2.0。
18、所述步骤3)的后处理为：反应完毕后加入水搅拌分液，收集下层有机相，依次采用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤，有机相减压浓缩，浓缩物加入60％甲醇水溶液升温至回流，然后降温析晶得到瑞博西尼关键中间体。
19、本专利技术的有益效果是：本方法所用原料便宜易得，合成步骤短，操作简单，安全环保，最终产品本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种瑞博西尼关键中间体的制备方法，其特征是，所述瑞博西尼关键中间体为2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酰胺；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)的铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种；采用的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)的碱性条件采用无机碱和有机碱的组合；所述无机碱为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种；所述有机碱为三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：反应液降温，加入饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，经水洗、盐洗后减压浓缩；浓缩物加入80％乙醇水溶液升温至回流，然后降温析晶得到2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤2)采用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后，控温30℃以下滴加亚硫酸钠溶液，加入水，然后加碱调pH至11～13，分液，收集下层水相，加入乙酸乙酯搅拌萃取，再加入无水乙醇后加酸调pH 3～4，搅拌，产物析出，过滤、水洗，干燥得到化合物IV。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤3)混合酸酐试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种或多种；所述步骤3)采用的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种。
9.如权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征是，所述步骤3)具体为：①反应溶剂中加入化合物IV和三乙胺，控温-5～5℃滴加氯甲酸异丁酯，滴毕，保温反应1～2h，得混合酸酐反应液，待用；②反应溶剂中加入二甲胺盐酸盐和三乙胺，控温-5～5℃滴加上述混合酸酐溶液，滴毕保温反应30～60min，然后经后处理得到瑞博西尼关键中间体。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：反应完毕后加入水搅拌分液，收集下层有机相，依次采用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤，有机相减压浓缩，浓缩物加入60％甲醇水溶液升温至回流，然后降温析晶得到瑞博西尼关键中间体。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞博西尼关键中间体的制备方法，其特征是，所述瑞博西尼关键中间体为2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)的铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种；采用的溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)的碱性条件采用无机碱和有机碱的组合；所述无机碱为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种；所述有机碱为三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：反应液降温，加入饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，经水洗、盐洗后减压浓缩；浓缩物加入80％乙醇水溶液升温至回流，然后降温析晶得到2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤2)采用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤2)具体为：反应溶剂中加入化合物iii、溴化钾和tempo，控温0～10℃滴加次氯酸钠溶液，滴加过程中控制反应液ph8～10，滴毕，升温至20～25℃反应30～60min；反应完毕后，加酸调ph...
【专利技术属性】
技术研发人员：田明智，张树康，李晓，邹秀婷，
申请(专利权)人：山东铂源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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