苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法。本发明专利技术以(1R

【技术实现步骤摘要】
苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术等领域。本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和对心血管保护性，在同类药物中具有优势，肌松作用比临床常用的苯磺阿曲库铵作用强3倍。苯磺顺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵，成为临床不可缺少的肌松药物。
[0003]苯磺顺阿曲库铵，化学名为：(1R,1
’
R,2R,2
’
R)
‑
2,2
’‑
(3,11
‑
二氧代
‑
4,10
‑
二氧十三烷亚基)二(1,2,3,4
‑
四氢
‑
>6,7
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质E的制备方法，其特征是，以(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解；然后再与1,5
‑
戊二醇进行单酯化反应生成杂质E，2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)将(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
羧甲基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐；2)将上述得到的油状物加入溶剂和1,5
‑
戊二醇，减压回流反应15～20小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕蒸干溶剂，柱层析分离，氯甲烷：石油醚＝2:1进行洗脱，洗脱液减压蒸干得到固体杂质E。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)中带水溶剂为甲苯或者乙腈；所述步骤2)溶剂为二氯甲烷或者甲苯。4.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质G的制备方法，其特征是，以(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解，然后与1,5
‑
戊二醇进行双酯化反应生成杂质G；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)将(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
羧甲基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐；2)将上述得到的油状物加入甲苯溶解，然后加入1,5
‑
戊二醇，减压回流反应18～24小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕降温，洗涤，干燥，减压浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，然后将溶液滴入乙醚中，析出固体，抽滤、干燥，得到杂质G。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述步骤2)洗涤采用0.1～0.2％的苯磺酸水，乙醚和二氯甲烷的体积比为16:6～8。7.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质S的制备方法，其特征是，1)以(1R
‑
顺)
‑1‑
[...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵弦，李天骄，韩保坤，
申请(专利权)人：山东铂源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：