【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物领域，涉及一系列含四氢异喹啉结构的pd-l1抑制剂的制备方法、结构特征及其医药用途，特别是通过阻断pd-1/pd-l1相互作用来预防和/或治疗肿瘤疾病方面的应用。
技术介绍
1、癌症，又称恶性肿瘤，一般是由正常细胞突变为肿瘤细胞再不断增殖形成肿瘤肿织，损害机体机能，从而影响人体健康。
2、pd-1(又称cd279)是cd28超家族成员之一，属于免疫球蛋白超家族i型跨膜糖蛋白，相对分子质量为55000，具有单一的胞外免疫球蛋白可变区、跨膜区和胞内区，分别含有免疫受体酪氨酸抑制基序(itim)和免疫受体酪氨酸开关基序(itsm)。pd-1是一种共抑制受体，主要表达于活化的t细胞，也表达于b细胞、自然杀伤(nk)细胞、髓系细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞(dc)，在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织和其他组织中可能会迅速上调。
3、pd-l1(也称为cd274或b7-h1)是pd-1的主要配体，属于b7家族，不仅可由t细胞、b细胞、巨噬细胞、dc和肥大细胞等免疫细胞表达，也可由正常组织细胞和异常肿瘤细胞表达。pd-l2也是能与pd-1结合的天然配体，但其表达范围较窄，主要在活化的巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞中表达上调。
4、在正常情况下，pd-1和pd-l1的结合可以预防自身免疫性疾病的发生，但是在肿瘤微环境中，肿瘤细胞过表达pd-l1与pd-1结合时，阻断t细胞受体和下游信号通路，从而抑制t细胞的活化和增殖，进而扰乱效应t细胞的功能，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，若阻断p
5、1,2,3,4-四氢喹啉(thq)和1,2,3,4-四氢异喹啉(thiq)是化学式为c9h10n的杂环化合物。杂环化合物，特别是具有氮杂原子的杂环化合物是生物学上的一类活性骨架，约占杂环类药物的60％。
6、由于四氢喹啉骨架在药物化学和药物发现中的重要性，在过去的几十年中，具有喹啉结构的各种化合物，如生物碱、治疗药物和合成类似物显示了多种生物活性，包括抗炎、抗疟疾、抗细菌、抗哮喘、抗高血压、抗肿瘤，以及血小板衍生生长因子受体(pdgfr)酪氨酸激酶抑制。除此之外，大量的喹啉类化合物被报道用于不同的生物学过程，如拓扑异构酶抑制、酪氨酸激酶抑制、抑制微管蛋白聚合，以及细胞周期停滞在g2期等。由于四氢异喹啉类化合物具有广泛生物活性，1,2,3,4四氢喹啉/异喹啉骨架一直是研发新生物活性分子的一类重要的母核。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一类四氢异喹啉类pd-l1抑制剂及其制备方法。
2、本专利技术的另一目的在于提供上述四氢异喹啉类pd－l1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
3、本专利技术的技术方案：
4、一类四氢异喹啉类pd-l1抑制剂，具有通式ⅰ所示的结构：
5、
6、其中：r选自乙醇胺、l-丝氨醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、三羟甲基氨基甲烷、1-氨基-2-甲基-2-丙醇、3-甲胺基-1,2-丙二醇、n,n-二甲基乙二胺、n-乙酰基乙二胺、4-羟基哌啶、哌啶-4-甲酰胺、哌嗪、1-乙酰哌嗪、吗啉、dl-3-吡咯烷醇、3-羟基-3-甲基-吡咯烷、n-甲基哌嗪、四氢吡咯、顺式-4-羟基-d-脯氨酸、l-脯氨酸、4-哌啶甲酸、2-哌啶甲酸、4-哌嗪甲酸、d-丙氨酸、l-苏氨酸、l-丝氨酸、l-甲硫氨酸、牛磺酸、(2r,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯、l-苏氨酸甲酯、l-丝氨酸甲酯、l-脯氨酸甲酯、d-丙氨酸甲酯中的一种。
7、一类四氢异喹啉类pd-l1抑制剂的制备方法，制备方法如下：
8、
9、(1)在20～25℃温度条件下，以甲醇为溶剂，将化合物ⅲ在碱性条件下反应2-4小时得到化合物ⅱ；碱包括碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠，化合物ⅲ与碱的摩尔比为1：2～1：5；
10、(2)在0～90℃温度条件下，化合物ⅱ通过缩合反应与胺类化合物在碱性条件下，进行反应12～24小时得到目标化合物；若r基团中存在酯基时，在20～25℃温度条件下，以甲醇为溶剂，将酯在碱性条件下水解2-4小时得到相对应的酸；
11、其中：反应体系所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上组合；
12、反应体系所用碱包括碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺及胺类反应物，化合物ⅱ与碱的摩尔比为1：2～1：5；
13、反应体系所用缩合剂包括edci、dcc、hobt、hatu、hbtu中的一种或两种以上组合，化合物ⅱ与缩合剂的摩尔比为1：1～1：5；
14、化合物ⅱ与胺类化合物的摩尔比为1：1.1～1：4，酯与碱的摩尔比为1：2～1：5。
15、一种药物的组合物，其中包含：通式ⅰ所示化合物或其衍生物；至少一种药学上可接受的盐；可药用载体。
16、一种四氢异喹啉类pd-l1抑制剂在制备阻断pd-1/pd-l1相互作用来预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
17、本专利技术的一类新型的四氢异喹啉类pd-l1抑制剂，其可通过恢复t细胞的免疫功能从而杀伤肿瘤细胞，具有治疗肿瘤疾病的用途。
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1.一类四氢异喹啉类PD－L1抑制剂，具有通式Ⅰ所示的结构：
2.权利要求1所述一类四氢异喹啉PD－L1抑制剂的制备方法，其特征在于：
3.一种药物的组合物，其中包含：权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物或其衍生物；至少一种药学上可接受的盐；可药用载体。
4.权利要求3所述的组合物在制备阻断PD-1/PD-L1相互作用来预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一类四氢异喹啉类pd－l1抑制剂，具有通式ⅰ所示的结构：
2.权利要求1所述一类四氢异喹啉pd－l1抑制剂的制备方法，其特征在于：
3.一种药物的组合物，其中包含：权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：李悦青，于梦琳，张丰武，高志刚，郭修晗，王世盛，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：
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