去甲托品醇的新制备方法技术

本发明专利技术涉及一种生产和制备去甲托品醇的新方法。以Ｎ－烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用较少量的氢氧化钾（２～１０当量），在高温（１００～１６０℃）高压（１～１０大气压）下快速水解，反应结束后冷却到－５～１０℃，过滤收集析出的产物，经乙酸乙酯重结晶而得纯度＞９９％的产品。经ＧＣ检测，该产物全部为外向型结构。该方法具有以下优点：１．氢氧化钾用量减少到原用量的１０～２５％，节约了成本。２．省略了氯仿萃取的烦琐操作，既节约了溶剂，节省了大量劳动力，又减少了污染。３．高压釜操作时的实际压力仅５ｋｇ左右，相对还是安全的，消除了氯仿和氢氧化钾反应产生的爆炸危险。４．产品的色泽和纯度更高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，属于医药化工领域。
技术介绍
去甲托品醇，化学名8-氮杂-双环[3， 2， 1]辛醇-2，做为重要的医药中间体，在许 多托品醇类药物的合成中都有应用。其合成工艺一般从N-烷氧羰基去甲托品醇水解而得。<formula>formula see original document page 3</formula>英国专利GB2184726，描述了釆用N-烷氧羰基去甲托品醇在氢氧化钾溶液中水解制备去 甲托品醇的方法。但该专利所述方法有诸多缺点1、 氢氧化钾用量大。为了使反应有较快的速度，氢氧化钾用量需达到20当量以上，而 且浓度要求20%以上。2、 去甲托品醇的水溶性较好，而在有机溶剂中溶解度低，因此用有机溶剂萃取相当困难。 实际操作是用大量的氯仿萃取十次。不仅劳动量大，而且还产生大量污染。3、 高浓度氢氧化钾与氯仿易生成二氯卡滨，操作不慎会造成冲料甚至爆炸。实际操作时 必须加水稀释。这更进一歩增加了萃取的难度。为克服上述现有技术中的缺点，保证工业化大生产的经济性和安全性，我们专利技术了一种，详述如下以N-烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用较少量的氢氧化钾(仅为原料的2 10当量)的水 溶液，在高温(100 160°C )高压(1~10 kg/cm2)下快速水解，反应结束后冷却到-5~10°C， 收集析出的产物，经重结晶而得纯度〉99%的产品。经GC检测，该产物全部为外向型结构，证 明反应过程中羟基没有转位。与现有技术所述方法比较，该新方法具有以下几个优点1、 氢氧化钾用量减少，仅为原用量的10~25%，大大节省了原材料的消耗，节约了成本。2、 省略了氯仿萃取的烦琐操作，既节约了溶剂，节省了大量劳动力，又减少了污染。3、 高压釜操作时的实际压力仅5kg左右，相对还是安全的。但氯仿和氢氧化钾反应产生 的爆炸危险己不存在了。4、 由于该操作是在氮气环境下进行，产品的色泽和纯度更高。烷氧羰基广泛用于胺基的保护，但脱保护是一个难题。因此常用的垸氧羰基保护基中只 有叔丁氧羰基(三氟醋酸脱保护)，苄氧羰基(催化氢化脱保护)等，而最普通的甲氧羰基和 乙氧羰基由于脱保护很难，故很少使用。去甲托品醇的制备和生产过程中遇到了 N-乙氧羰基去甲托品醇的脱保护问题。现有技术 中的文献报道可采用氢氧化钾水解法(参考文献GB2184726),或以氢氧化钾乙二醇水解法 (参考文献《有机合成中的保护基》，华东理工大学出版社出版,2004. 10)。前者经过试验， 不是特别有效，后者因为引入乙二醇会增加成本和操作难度，故未考虑。本专利技术采用高温高 压法水解，未见有文献报道。本专利技术的一般性操作如下将N-烷氧羰基去甲托品醇，加入高压反应釜中，加入氢氧化钾水溶液，充氮气交换掉釜 中的空气后，搅拌，升温至100 160。C反应，压力1~10 kg/cm2。反应过程中釜内压力会逐渐 上升，反应1小时后一般到8kg/cm2左右，主要是水解后产生的低沸点的醇(如乙醇或甲醇) 导致压力升高。小心放空排掉低沸点的醇后，压力降到4kg/cm2。再在140 16(TC反应5小 时。反应毕，降温，降压，冷却到-5 l(TC，优选冷却到-5 (TC。快速离心分离得到粗产品， 收率80~92%。将粗产品用乙酸乙酯加热溶解，活性碳脱色。冷却后析晶，过滤得类白色至浅 棕色针状结晶。GC纯度〉99呢。上述一般性操作中，所述N-垸氧羰基去甲托品醇，优选N-乙氧羰基去甲托品醇或N-甲氧 羰基去甲托品醇；所述氢氧化钾水溶液的浓度控制在10~35%，最优选16%，太高了反应不能 均相，太低了可能反应不完全，同时由于水量太大，会损失产品；氢氧化钾用量为相当于原 料的2~10当量，优选4~6当量。反应1小时内的反应温度为100 16(TC，优选140 160°C， 最优选15(TC，反应l小时排掉低沸点的醇后，反应温度为140 16(TC，优选15(TC。具体实施例方式以下为本专利技术的优选实施方式，但本专利技术的保护范围不限于此。1、在1000升的高压釜中抽入配好的氢氧化钾水溶液(163kg (90%)氢氧化钾加740kg 水)。再抽入100kg70C左右的液态N-乙氧羰基去甲托品醇，搅拌混匀，抽真空，然后充氮气4至2~3 kg/cm2，再搅拌混匀，抽真空，放氮气至l kg/cm2。开启搅拌，蒸汽加热至150。C左右，保温反应l小时，釜内压力逐渐升至8kg/cm2，打开 放空阀降压至4kg/ci^左右，再于150°呆温反应5小时，期间压力会升至5kg/cm2。反应毕， 开启放空阀降压至正常压，通循环水降温至60C，可取样检测，薄层显示原料己反应完全。放料后搅拌冷却至-2aC，保温30分钟以上，然后离心得54kg粗品(深棕色针状结晶)。 (母液可用200升氯仿萃取5次，合并干燥浓縮后还可得4kg粗品)。将54kg粗产物用250 升乙酸乙酯回流溶解后，加5kg活性碳脱色，冷却结晶后得去甲托品醇49.5kg，为类白色至 浅棕色针状结晶。m.p. 96.1~99.8°C，气相纯度99. 5 %。2、在1升高压釜中加入150gN-乙氧羰基去甲托品醇(0.75mol)和163g氢氧化钾(约 2.5mol)的740ml水溶液。搅拌均匀，抽真空，然后充氮气至2 3kg/cm2，再搅拌混匀，抽 真空，放氮气至lkg/cm2。开启搅拌，加热至15(TC左右，保温反应l小时，釜内压力逐渐升至10kg/ cm2。小心放 气降压至4kg/cn/左右，再于15(TC保温反应6小时。此时压力已恒定至5kg/cm2。反应毕， 放气，通循环水降温至3(TC以下，打开反应釜，取料，再搅拌降温至O'C，过滤收集所得晶 体，收率80g(理论量的83。/。)。将其用450ml乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色冷却析晶得72. 5g 浅棕色针状结晶。m.p.96 99°C，气相纯度99. 6%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去甲托品醇的制备方法，其特征为包含如下步骤：　　　　以Ｎ－烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用氢氧化钾的水溶液，在温度１００～１６０℃，压力１～１０ｋｇ／ｃｍ↑［２］下水解，反应结束后冷却到－５～１０℃，收集析出的产物，经重结晶而得纯品。

【技术特征摘要】
1、一种去甲托品醇的制备方法，其特征为包含如下步骤以N-烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用氢氧化钾的水溶液，在温度100～160℃，压力1～10kg/cm2下水解，反应结束后冷却到-5～10℃，收集析出的产物，经重结晶而得纯品。2、 如权利要求l所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为包含如下步骤将N-烷氧羰基去甲托品醇，加入高压反应釜中，加入氢氧化钾水溶液，充氮气交换掉釜 中的空气后，搅拌，升温至100 16(TC反应，压力1~10 kg/cm2;小心放空排掉低沸点的醇后， 压力降到4kg/cra2，再在140 16(TC反应5小时；反应毕，降温，降压，冷却到-5 lCTC，快 速离心分离得到粗产品；将粗产品用乙酸乙酯加热溶解，活性碳脱色，冷却后析晶，过滤得产品结晶。3、 如权利要求l、 2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为所述N-垸氧羰基去甲托品醇为 N-乙氧羰基去甲托品醇或N-甲氧羰基去甲托品醇。4、 如权利要求l、 2所述的去甲托品醇的制备方法，其特征为所...

【专利技术属性】
技术研发人员：费志刚，张海诚，黄道飞，
申请(专利权)人：宁波市医药技术研究有限公司，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]