本发明专利技术涉及噻吩类衍生物ＰＰＡＲα／γ激动剂在制备用于通过调节糖脂代谢和增敏胰岛素等途径治疗ＩＩ型糖尿病、高血脂血症、动脉粥样硬化、炎症等代谢综合征及癌症的药物的用途，其中所述ＰＰＡＲα／γ激动剂为式１所示的１－（２’－噻吩基）－１，３－丁二酮、式２所示的１－（２’－苯并［ｂ］噻吩基）－２－甲基亚磺酰基－乙酮、和式３所示的４，４，４－三卤代－１－（２’－噻吩基）－１，３－丁二酮：式１式２式３，Ｘ为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及噻吩类衍生物噻吩丁二酮(ZY-615，式1)、苯并噻吩甲基亚磺酰乙酮 (ZY-19，式2)和三卤代噻吩丁二酮(式3)，作为新型的过氧化物酶体增殖剂激活受体y和 a (PPARy和PPARa)激动剂，在制备用于通过增敏胰岛素和调节糖脂代谢等途径治疗和/ 或预防II型糖尿病、高血脂血症、动脉粥样硬化、炎症等代谢综合征及癌症的药物的用途。 本专利技术还涉及通过PPAR Y / a激动作用用于治疗和/或预防II型糖尿病、高血脂血症、动 脉粥样硬化、炎症等代谢综合征及癌症的药物组合物，其含有治疗有效量的噻吩类衍生物 噻吩丁二酮、苯并噻吩甲基亚磺酰乙酮或三卤代噻吩丁二酮的活性成分以及任选的药学可接受的载体。 o o o o 式3 X为F、Cl、Br
技术介绍
糖尿病(DM， diabete smellitus)是由于体内胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起 的以高血糖和尿糖为特征的内分泌代谢性疾病，现已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三 大危害人类健康的疾病。其中90-95%的糖尿病患者是属于2型胰岛素抵抗性糖尿病(Type 2 i固lin-resistantdiabetes mellitus)。据统计，在西方有6%的成年人患有糖尿病。 在全球范围内，糖尿病正以每年6%的速度在增长，预计到2010年全球的糖尿病患者的人 数可能会达到2-3亿[1'2]。在我国也进入了糖尿病的高发期，严重威胁着人们的健康。研究 开发具有新型作用机制的治疗糖尿病的药物已是迫不及待的任务。 过氧化物酶体增殖物激活受体Y (Peroxisome proliferator-activated rec印torY，PPARY)是核受体超家族的一员[3]，在脂肪组织，免疫器官，肾上腺及小肠均有 一定的表达[4]，与许多常见的疾病，如糖尿病、脂质异常、肥胖症、动脉粥样硬化、癌症密切 相关。PPARy的激活可以提高胰岛素敏感性，减少炎症的发生，降低游离脂肪酸的脂质浓 度以及降低血压。在脂肪细胞形成的过程中PPARY是一个重要的转录因子[5]。 PPARa作 为临床用药贝特类药物的药靶，被证明与体内脂代谢平衡密切相关，可调控编码脂质代谢、脂质运输有关功能蛋白的基因表达，在调节胆固醇和脂肪酸的代谢过程中起关键作用。2 型糖尿病是以胰岛素耐受，高血糖，高血脂为主要特征的一种代谢性疾病，其病人往往经历 以下过程肥胖_ — PPAR调节-—胰岛素耐受_ —高血胰岛素_ —胰岛13细胞受压与受 损_ —渐进性的胰岛素释放降低_ —高血糖的发生。其中PPAR失活引起的胰岛素耐受是 整个过程的关键环节[6]。 PPARy有多种配体，主要分为合成型配体和天然型配体两大类。目前已经应用临 床的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZDs)是一类合成的PPARY选择性激活剂。TZDs作为抗 糖尿病药物，能够改善胰岛素抵抗，促进脂肪细胞分化，诱导脂肪细胞凋亡[7]。但是，在临床 应用中TZDs同时可引起水肿，并使患者体重增加，而且使其患充血性心力衰竭的可能性增 加。最早应用于临床的曲格列酮由于严重肝脏毒性，目前已被禁用。而另一方面PPARa激 动剂具有降胆固醇，降血脂，抗动脉粥样硬化等作用。因此，寻找新型的更安全更有效的非 噻唑烷二酮类的PPARY激动剂以及PPARY/a的双激动剂是非常必要的，也有利于进一步 研究在人类糖尿病和其他疾病中PPAR的功能。 近来的研究发现[8]， PPARy可调控干预巨噬细胞内胆固醇和脂质的平衡，进而影 响AS的进程，这一调控过程与多个脂蛋白受体有关。研究表明[9]，PPARy可能通过抑制转 录因子活化蛋白-1 (activation protein-l， AP_1)的活性，抑制SR-A的表达，导致摄取脂 蛋白能力下降。在已分化的巨噬细胞，PPARY配体还诱导清道夫受体SR-BI/CLA-1的表达， 促进胆固醇从泡沫细胞外流[1°]。另有研究提示[11]，PPARy还可通过诱导ABCAl和SR-BI， 剌激胆固醇逆向转运的关键步骤，从而促进胆固醇外流。PPARy还可对CD36有一定的作 用。CD36是动脉粥样硬化损伤部位巨噬细胞形成的泡沫细胞上的特征成分之一。许多体内 和体外的模型显示，60% _90%的巨噬细胞泡沫化是依赖于CD36介导的。 本专利技术利用以哺乳动物细胞单杂交技术建立的以细胞为基础的PPARY激动剂高 通量筛选模型进行了大规模筛选，筛选到噻吩类结构的阳性化合物，并且对于PPARa有一 定激活作用。在此基础上，进行了较为系统的分子、细胞学活性的研究，证实了噻吩丁二酮、 苯并噻吩甲基亚磺酰乙酮和三卤代噻吩丁二酮针对PPAR靶点改善2型糖尿病糖脂代谢紊 乱的作用机理。 参考文献 1. Kopelman PG， Hitman GA. Diabetes. Exploding type II. Lancet. 1998 Dec 19-26 ;352 S聊14 :SIV5 ; 2. Amos， A. F. ， McCarty， D. J. & Zimmet， P. The rising global burden of diabetes and itscomplications -estimates and projections by 2010. Diabet. Med. 14 (Suppl. 5) ， S5—S85 (1997). 3. Wilson, T. M. ， Wahli， W. ， Peroxisome proliferator-activated receptor agonists. Current opinionin chemical biology,1997，1(2)，235-241. 4. Braissant， 0. ， Foufelle， F. ， Scotto， C. Dauca， M. ， Wahli， W. Differential expression ofperoxisome proliferator-activated receptors(PPARs) :tissue distribution of PPAR-alpha， —beta, and_gamma in the adult rat. Endocrinology, 1996，137(1)，354-366. 5. Tontonoz， P. ， Hu， E. ， Spiegelman， B. M. Stimulation of adipogenesis in4fibroblasts by PPARgamma 2， a lipid-activated transcription factor. Cell,1994，79(7) ， 1147-1156. 6. Tenenbaum A，Fisman EZ，Motro M. Metabolic syndrome and type 2 diabetesmellitus :focuson peroxisome proliferator activated receptors(PPAR). CardiovascDiabetol. 2003 Mar 23 ;2 :4. 7. Okuno， A.本文档来自技高网...
【技术保护点】
噻吩类衍生物在制备用于通过增敏胰岛素和调节糖脂代谢等途径治疗和／或预防Ⅱ型糖尿病、高血脂血症、动脉粥样硬化、炎症等代谢综合征及癌症的药物的用途。
【技术特征摘要】
噻吩类衍生物在制备用于通过增敏胰岛素和调节糖脂代谢等途径治疗和/或预防II型糖尿病、高血脂血症、动脉粥样硬化、炎症等代谢综合征及癌症的药物的用途。2. 权利要求1的用途，其中所述噻吩类衍生物为式1所示的1_(2'-噻吩基)-1，3- 丁二酮、式2所示的l-(2'-苯并[b]噻吩基)-2-甲基亚磺酰基-乙酮、式3所示的4，4，4-三卤代-l-(2'-噻吩基)-1，3-丁二酮<formula>formula see original document page 2</formula>3. 权利要求1所述的用途，其中噻吩类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合应用。4. 权利要求3所述的用途，其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂为曲古抑菌素A。5. 权利要求l所述的用途，其中所述通过增敏胰岛素和调节糖脂代谢等途径治疗和/或预防I...
【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，李卓荣，郑智慧，杨轶，刘宗英，邵华一，郭会芳，姜威，贺晓波，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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