一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺为：（１）配置丙酸氟替卡松溶液；（２）将步骤（１）中配制的丙酸氟替卡松溶液与溶液泵相连；（３）二氧化碳进料；（４）将上述步骤（１）中配置的丙酸氟替卡松溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内；（５）丙酸氟替卡松结晶析出。一种根据上述工艺制得的丙酸氟替卡松微细颗粒，其特征在于它为白色松散无定型态微细颗粒，其颗粒的有效粒径为ｄ（０．５）＝８．０５５ｕｍ。其优越性在于提供一种适合丙酸氟替卡松的超微细粉，提高该药溶解度和疗效，应用超临界流体结晶技术制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺，特别涉及的是应用超临界流 体结晶技术制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺。
技术介绍
就药物而言，颗粒的大小可以直接影响到药物的被吸收程度和药效。一般来说，药 物颗粒越小，比表面积越大就越容易溶解在人体的体液内，能被人体较完全地吸收，从而起 到很好的疗效，较大颗粒的药物则因为溶解的速度较为缓慢，很难能被完全吸收利用而达 到期盼的药效。现有技术中，药物颗粒的细化通常采用压碎法、球磨法、溶液法、超临界流体结晶 技术来实现。但是，前两种方法得到的颗粒粒径分布常常较宽，很难满足现今高新技术的要 求；溶液法虽然能获得较窄的颗粒粒径分布，但所用的有机溶剂时常会残留在颗粒中而引 起不必要的副作用；超临界流体结晶技术是制备纳米微米药物的新方法，其原理是利用超 临界流体如二氧化碳等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳 米微米级微粒。通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶型甚至从同 素异形体中选择需要的形态。超临界流体结晶技术与传统结晶方法生产的超细粉相比，其 结晶理想，表面光滑，粒度均勻，几乎无残留溶剂。新方法是一步到位生产法，毋须干燥粉碎 等后处理，生产过程无一废，被称为绿色技术。超临界流体结晶技术还能使药物与高分子辅料形成复合颗粒，即充分利用药物和 辅料各自特性制各功能独特新颖的给药系统。利用新技术生产的微米级药物可以经口或鼻 腔直接送入肺泡内发挥作用。蛋白质和肽类等极不稳定的大分子也能获得稳定结构产生较 长疗效。一些难于吸收或味道极差的药物则可利用涂层包裹，达到速释、缓释、控释、掩味等 功能。因此，超临界流体结晶技术已经成为各种化学药物及生化药物超新型制剂的技术平 台。丙酸氟替卡松化学名称，6 a，9 a —二氟一 110 —羟基一 16 a —甲基一 17 a-(1 一氧代丙氧基)雄留_1，4 一二烯一 170 —硫代羧酸一 S—氟甲酯。丙酸氟替卡松为一种 类白色结晶性粉末，相对分子质量500. 6。丙酸氟替卡松是一种合成的三氟取代糖皮质激 素，为高度选择性的糖皮质激素受体激动剂，其主要剂型有干粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂、滴 鼻剂和乳膏剂等，临床应用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特应性皮炎等。由于 丙酸氟替卡松为一种类白色结晶性粉末，相对分子质量500. 6，该药物难溶于水，人体生物 利用度很低，研发难度大，开发周期长。目前人们十分渴望出现一种将丙酸氟替卡松药物制成的颗粒超细化工艺，找出合 适晶型提高该药溶解度和疗效，降低使用成本和毒副作用的工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于专利技术一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺及其制品，它能够克服现有技术的不足，提供一种适合丙酸氟替卡松的超微细粉，提高该药溶解度和疗效，应 用超临界流体结晶技术制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺。本专利技术的技术方案是一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺，其特征在于它包 括以下步骤(1)配置丙酸氟替卡松溶液按照有机溶剂丙酸氟替卡松的比例 200 1-10 1的比例将丙酸氟替卡松充分溶解于有机溶剂中，使丙酸氟替卡松的浓度为 0. 05-10% ；溶解温度控制在20_80°C ；(2)将步骤(1)中配制的丙酸氟替卡松溶液与溶液泵相连，工作压力控制为 2-150MPa ；(3) 二氧化碳进料将钢瓶内的C02通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系， 进入结晶釜，流量控制在5-150ml/min，控制启动温度20_80°C，压力为2_150MPa ；(4)将上述步骤(1)中配置的丙酸氟替卡松溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂 设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为l-20ml/min ；将夹带剂通过夹带剂溶液泵 喷入结晶釜内，流量控制为l-20ml/min ；操作时间为40至240min ；持续通入C02，通入步骤 (1)中的有机溶剂将设备管路中剩余的溶剂洗净；(5)丙酸氟替卡松结晶析出在结晶釜底部收集从溶剂中析出的丙酸氟替卡松微 晶态或无定型态微细颗粒，所得物即为丙酸氟替卡松微细颗粒。上述所说的步骤(1)中的有机溶剂为甲醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或95% 乙醇中的至少一种。上述所说的步骤(2)中的溶液泵为高效液相色谱溶液泵。上述所说的步骤(4)中的溶液泵为高效液相色谱溶液泵。上述所说的步骤⑷中喷嘴温度为20-100°C，其喷射距离为l_50cm。上述所说的步骤⑷中的夹带剂为乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯。上述所说的步骤(5)中得到的丙酸氟替卡松微细颗粒的有效粒径为d(0. 5)= 8. 055umo一种根据上述工艺制得的丙酸氟替卡松微细颗粒，其特征在于它为白色松散无定 型态微细颗粒，其颗粒的有效粒径为d(0. 5) = 8. 055um。本专利技术的原理和检测说明本专利技术是将丙酸氟替卡松在超临界流体溶液中通过喷嘴3，由高压状态以超音速 急速喷到低压的周围环境中。压力的急速减小使溶液形成极度的过饱和，所溶解的溶质就 在极短的时间内析出。利用这一技术制得的颗粒通常很小，可达微米级，甚至纳米级，而且 颗粒粒径分布很窄，分散性好。对药物结晶和粒子工程来说，重要的是超临界流体的可压缩性高而且容易控制， 在临界点附近，温度和压力的微小改变可使溶剂的密度、扩散系数、粘度、表面张力、溶解度 等产生明显的变化。当前应用最广泛的超临界流体是二氧化碳，纯度高99. 999%，临界温度 和临界压力较低(Tc = 37. 3°C，Pc = 7. 15MPa)无臭无毒无污染，化学惰性无腐蚀，不易燃 爆使用安全，廉价易得回收方便，产品质量高，生产周期短，而被广泛应用于脱除咖啡因及 食品佐料、保健品等方面的分离和提纯。近年来，在药物 聚合物和催化剂等颗粒的制各上 受到国内外广泛的重视和研究。本专利技术的优越性在于1、本专利技术工艺适合丙酸氟替卡松原料，能制出超细化微细 颗粒，利于人体吸收，能提高丙酸氟替卡松溶解度和疗效，降低使用成本和毒副作用；2、经 本专利技术制备的丙酸氟替卡松，在临床具备独特的优势，该药物优势如下a、目前丙酸氟替卡 松作为水溶液喷雾剂，自鼻腔或口腔吸入后通过呼吸道及消化道的吸收很差。基于间接计 算，局部丙酸氟替卡松给药的系统生物利用度不到2%，本专利技术制成的丙酸氟替卡松的超微 细粉在肺部给药体外评价生物利用度超过10% ；b、本专利技术制成的丙酸氟替卡松的超微细 粉，适合于粉制剂给药，用药方便，可通过肺泡直接吸收进入血液循环，避免鼻腔和口腔给 药吸收差的问题；c、超微细粉适合制成干粉制剂，由于不采用氟代烷烃类抛射剂(CFCs)， 属于绿色环保产品；d、超微细粉的溶剂残留低于中国药典2005版要求；e、动态粒径分布达 到中国药典2005版粉雾剂要求，适合开发多种制剂剂型。附图说明附图是本专利技术所涉一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺中超临界流体抗溶剂 设备连接及流程示意图。其中，1为丙酸氟替卡松溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜， 6为气体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为C02，10为夹带剂溶液泵，P1为设备体系 压力，P2为结晶釜工作压力。具体实施例方式实施例一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺，其特征在于它包括以下步骤(1)配置丙酸氟替卡松溶液按照有机溶剂丙酸氟本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺，其特征在于它包括以下步骤：（１）配置丙酸氟替卡松溶液：按照有机溶剂：丙酸氟替卡松的比例２００∶１－１０∶１的比例将丙酸氟替卡松充分溶解于有机溶剂中，使丙酸氟替卡松的浓度为：０．０５－１０％；溶解温度控制在２０－８０℃；（２）将步骤（１）中配制的丙酸氟替卡松溶液与溶液泵相连，工作压力控制为２－１５０ＭＰａ；（３）二氧化碳进料：将钢瓶内的ＣＯ↓［２］通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在５－１５０ｍｌ／ｍｉｎ，控制启动温度２０－８０℃，压力为２－１５０ＭＰａ；（４）将上述步骤（１）中配置的丙酸氟替卡松溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为１－２０ｍｌ／ｍｉｎ；将夹带剂通过夹带剂溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为１－２０ｍｌ／ｍｉｎ；操作时间为４０至２４０ｍｉｎ；持续通入ＣＯ２，通入步骤（１）中的有机溶剂将设备管路中剩余的溶剂洗净；（５）丙酸氟替卡松结晶析出：在结晶釜底部收集从溶剂中析出的丙酸氟替卡松微晶态或无定型态微细颗粒，所得物即为丙酸氟替卡松微细颗粒。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：魏海，郑洪浩，刘美，
申请(专利权)人：国家纳米技术与工程研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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