一种辅酶Ａ药物冻干制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种辅酶Ａ药物冻干制剂的制备方法，包括配制药液、除菌过滤、灌装和冻干步骤，其中冻干步骤包括预冻、一次干燥和二次干燥。本发明专利技术将冻干时间由２０小时以上缩短至１３－１６小时，降低能耗２０％－３５％；同时由于缩短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能２０％－３５％，节能增产，大大降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种辅酶A药物冻干制剂的制备方法。
技术介绍
辅酶A是核甙酸类辅酶，由泛酸、腺甙、磷酸及氨基乙硫醇组成，分子式 C21H36N7016P3S ;分子量767. 54。分子结构见下式<formula>formula see original document page 3</formula> 它是体内乙酰化酶的辅酶，起着传递乙酰基的作用，在人体生理代谢过程三羧酸 循环(tricarboxylic acid cycle)中对糖、蛋白质和脂质的代谢起了重要作用。20世纪 50年代其化学结构得到阐明，60年代由基础医学引入临床医学研究，七十年代开始用于临 床，安全性已得到广泛验证。 注射用辅酶A (Coenzyme A for injection):是CoA加适宜赋形剂的无菌冻干品， 为白色或类白色的冻干块状或粉状物。临床用于白细胞减少症、原发性血小板减少性紫癜 及功能性低热的辅助治疗。 辅酶A在水溶液中不稳定，临床上常用其冻干制剂，冻干制剂的生产流程为药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥-压塞轧盖-目检-包装。现有的生产工艺大致有以下几 种 —、组成辅酶A ;甘露醇；乳糖；盐酸半胱氨酸。生产工艺操作过程将称定的甘露醇、乳糖、盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.3%的药 用炭，煮沸30min。经过滤脱炭处理后，加入配制体积50%的注射用水，将辅酶A完全溶解 其中，调pH值4. 0 5. O，补加注射用水至全量，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格 后，灌装、冻干、轧盖、灯检。 二、组成辅酶A ;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；亚硫酸氢钠。生产工艺操作过 程将称定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸钙和亚硫酸氢钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A加入配制罐，搅拌至完全溶解，调pH值4. 3 4. 5，补加注射用水至全 量。加入配制体积0.3X的药用炭，静置30min。经钛棒脱炭、除菌滤器过滤，半成品检验合 格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。 三、组成辅酶A ;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；亚硫酸氢钠。生产工艺操作过 程将称定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸钙和亚硫酸氢钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积O. 3X的药用炭，煮沸30min。经钛棒脱炭处理后，加入配制体积80% 的注射用水，将辅酶A完全溶解其中，调pH值4. 3 4. 5，补加注射用水至全量，经除菌滤芯过滤至贮罐，贮罐底部接上中空纤维超滤设备，半成品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。 四、组成辅酶A ;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸。生产工艺操作 过程将称定的甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积0. 3%的药用炭，煮沸30min。经过滤脱炭处理后，加入配制体积约50%的注 射用水，再将辅酶A完全溶解其中，补加注射用水至全量，控制并调pH值4. 2-4.6，经除菌滤 器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。 上述的工艺操作过程，辅酶A冻干制剂在生产过程中，由于要先配制成水溶液，再 经过灌装半加塞直到冷冻干燥结束前，辅酶A—直处于非干燥状态，容易降解、效价降低， 产品质量不稳定 (1)配制、灌装到冻干开始前通过稳定性考察发现辅酶A在配制、灌装到冻干开 始前的水溶液中降解速度为每小时0. 7% -0. 8% ;而在偏酸或偏碱性溶液中(pH值> 7. 0) 降解更快，降解速度可达每小时0. 8%以上，辅酶A经过配制、灌装到冻干开始时，辅酶A效 价(标示含量)下降5.0% -8.0%。 (2)在冷冻干燥过程中辅酶A仍处于非干燥状态，辅酶A效价(标示含量)仍不 稳定，继续降解，冻干过程时间越长，辅酶A的效价下降越明显，目前注射用辅酶A冷冻干燥 时间一般在20小时以上，经历冷冻干燥过程后，辅酶A效价一般下降5. 0%以上，故改进冻 干工艺、縮短冻干时间有利于提高产品质量。 (3)pH值的变化对注射用辅酶A的影响目前的生产工艺，注射用辅酶A经过配 制、灌装到冻干结束，再到临床使用复溶时，pH值变化较大，往往在配制时pH值合格的产 品，经历冻干再复溶时，pH值的变化较大，达到±0. 8，易超出内控范围。 按照已有的生产工艺，经过一个生产周期，注射用辅酶A中辅酶A的效价(标示含 量) 一般比投料量降低10-13%，故配料时，投料量一般为110-113X，辅酶A的降解，必然 增加其它有关杂质，影响产品质量；同时由于投料量的增加，生产成本增加10%以上。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种改进了冷冻干燥工艺条件的辅酶A药物冻干制剂的制 备方法，其将冻干时间由20小时以上縮短至13-16小时，降低能耗20% _35%;同时由于縮 短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能20% _35%，节能增产，降低了 生产成本。 —种辅酶A药物冻干制剂的制备方法，包括配制药液、除菌过滤、灌装和冻干步 骤，其中冻干步骤为 (1)预冻首先将冷凝器温度预降至-40°〇以下，产品进箱后在0. 5-1小时内将板 层温度降至-3(TC以下，保持低温状态2小时； (2) —次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小时升温至5t:，保温 2. 5-3小时，进行一次干燥； (3) 二次干燥制品一次干燥后，0.5小时将板层升温至15t:，真空度控制在 10-20Pa，保温1. 5-2小时，O. 5-1小时升温至35。C，保温5-6小时。 本专利技术的制备方法，可适用于已知的各种配方的辅酶A药物冻干制剂。更优选用于以下配方中药液的原辅料为辅酶A ;甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸；磷酸缓冲盐；和注射用水。具体用量优选为辅酶A :90. 0_110. 0单位/mL ;甘露醇10-60mg/mL ;葡萄糖酸钙0. 5-2. 0mg/mL ;盐酸半胱氨酸0. 5-2. Omg/mL ;磷酸缓冲盐1. 0-6. Omg/mL ;用注射用水补足总量。本专利技术采用的磷酸缓冲盐为市售的药用级磷酸缓冲盐，其中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的重量比为1 : 6。配制后的药液pH值一般在pH5.2-5.8，还可采用稀酸或稀碱来调节。 上述优选配方的制备方法，包括以下步骤 (1)药液的配制甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入注射用水中，搅拌至完全溶解，加入活性炭搅拌15-30分钟，然后过滤脱炭处理，得溶液①；磷酸缓冲盐加入注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液补加注射用水至总量，控制并调pH值5. 2-5. 8 ; (2)除菌过滤经过滤器，加压压滤后灌装； (3)冷冻干燥 a.预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在0. 5_1小时内将板层温度降至-30°C以下，保持低温状态2小时； b. —次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，0. 5小时升温至5t:，保温2. 5-3小时，进行一次干燥； c. 二次干燥制品一次干燥后，0.5小时将板层升温至15t:，真空度控制在10-20Pa，保温1. 5-2小时，0. 5-1小时升温至35°C ，保温5-6小时；冻干结束本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种辅酶Ａ药物冻干制剂的制备方法，包括配制药液、除菌过滤、灌装和冻干步骤，其特征在于，其中冻干步骤为：　　　　（１）预冻：首先将冷凝器温度预降至－４０℃以下，产品进箱后在０．５－１小时内将板层温度降至－３０℃以下，保持低温状态２小时；（２）一次干燥：开启真空泵，保持真空度２０Ｐａ以下，０．５小时升温至５℃，保温２．５－３小时，进行一次干燥；　　　　（３）二次干燥：制品一次干燥后，０．５小时将板层升温至１５℃，真空度控制在１０－２０Ｐａ，保温１．５－２小时，０．５－１小时升温至３５℃，保温５－６小时。

【技术特征摘要】
一种辅酶A药物冻干制剂的制备方法，包括配制药液、除菌过滤、灌装和冻干步骤，其特征在于，其中冻干步骤为(1)预冻首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在0.5-1小时内将板层温度降至-30℃以下，保持低温状态2小时；(2)一次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小时升温至5℃，保温2.5-3小时，进行一次干燥；(3)二次干燥制品一次干燥后，0.5小时将板层升温至15℃，真空度控制在10-20Pa，保温1.5-2小时，0.5-1小时升温至35℃，保温5-6小时。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药液的原辅料为辅酶A ;甘露醇； 葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸；磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲盐；注射用水。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述药液的原辅料为辅酶A: 90. 0-110. 0单位/mL ;甘露醇10-60mg/mL ;葡萄糖酸钙0. 5-2. Omg/mL ;盐酸半胱氨酸: 0. 5-2. Omg/mL ;磷酸缓冲盐1. 0-6. ...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹双青，刘永宏，
申请(专利权)人：蚌埠丰原涂山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：34[]