氧氟沙星的绿色合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种氧氟沙星的制备方法。现有方法使用了沸点较高、极 性较大的有机溶剂，不仅原料单耗与能耗增大，而且气味重；采用了反应原 料以外的其它碱性物质作为缚酸剂，不仅增加了固废，而且使排放的废水中 盐份和有机物增多。本发明专利技术将氧氟羧酸、N-甲基哌嗪和催化剂混合于反应溶 剂中进行缩哌反应，反应完全后经后处理得氧氟沙星粗品，经一次纯化处理 将氧氟沙星粗品转化为氧氟沙星成品；所述的反应溶剂为水或N-甲基哌嗪的 水溶液。本发明专利技术用水作反应溶剂，以反应原料N-甲基哌嗪作为缚酸剂，没有 使用其它任何有机溶剂和缚酸剂，制得氧氟沙星成品质量好、收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学制药领域，具体地说是一种氧氟沙星的制备方法。
技术介绍
氧氟沙星(Ofloxacin, OFL)是日本第一制药株式会社于1982年开发的第 三代氟喹诺酮类抗菌药物，又名氟嗪酸(CAS登记号82419-36-1)，它具有抗 菌谱广、杀菌力强及血药浓度高、细菌不易耐药、副作用少等优点，临床上 主要用于呼吸、泌尿、生殖系统、五官和皮肤软组织等各种类型感染的治疗。 本品为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，苦味，遇光渐变色，微溶于水、乙 醇、丙酮和甲醇，易溶于冰醋酸。其化学名为(士)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基 -10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧 酸，结构式如I所示。氧氟沙星是由氧氟羧酸与N-甲基哌嗪经縮哌反应制得。从诱导效应与反 应历程来看，氧氟羧酸分子中10位碳正电性较9位碳要大，为N-甲基哌嗪中 的仲氮原子主要进攻部位，且每生成一分子的氧氟沙星便会释放出一分子的 氟化氢，因此，在反应过程中一般要加入缚酸剂促使反应正向进行。同时，还要选用极性较大的有机溶剂，通过诱导极化来增大氧氟羧酸分子中10位碳的反应活性，促使氧氟羧酸与N-甲基哌嗪反应完全。W02005123746公开了分别以异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲 酰胺或二甲基亚砜为溶剂，在100 13(TC反应温度时，氧氟羧酸与N-甲基哌 嗪发生縮哌反应制得氧氟沙星粗品，采用的缚酸剂是碳酸钾、碳酸氢钠、三 乙胺或吡啶。美国专利US4777253和US5539110先后公开了以吡啶既作为溶剂、又作 为缚酸剂，分别在55。C保温反应8小时和在120。C时保温反应12小时来完成 氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的縮哌反应，然后减压浓縮至干，再依次用乙醚、正 己烷和四氢呋喃进行后续处理，最终得到氧氟沙星粗品。关于氧氟沙星粗品到氧氟沙星成品的纯化工艺，目前尚未见相关专利文 献报道。为了符合国内外氧氟沙星的质量标准，各生产厂家因縮哌工艺不一， 对氧氟沙星粗品的纯化工艺也不尽相同，但大致可归纳如下将氧氟沙星粗品于适量某单一或混合溶剂中分散，搅匀后滴加碱液，溶 清后加活性炭脱色、过滤，用酸回调至产品全部析出，甩滤。将所得的氧氟 沙星湿品再于某单一或混合溶剂中分散，搅匀后滴加酸液，溶清后加活性炭 脱色、过滤，用碱回调至产品全部析出，漂洗脱盐、鬼滤，真空干燥，得氧 氟沙星成品。纯化过程表示如下<formula>formula see original document page 6</formula>上述专利文献存在的缺陷主要表现在以下几方面第一，使用了沸点较高、极性较大的有机溶剂如异戊醇、二甲苯、二氧 六环、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，不仅原料单耗与能耗 增大，而且气味重，尤其是二甲基亚砜和吡啶。第二，采用了反应原料以外的其它碱性物质如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙 胺或吡啶作为缚酸剂，不仅增加了固废，而且使排放的废水中盐份和有机物 增多。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 不采用有机溶剂作为縮哌反应的介质，且仅需一次精制就可以制得氧氟沙星 成品的绿色合成工艺。为此，本专利技术采用的技术方案如下分别称取30g氧氟羧酸、11 64gN-甲基哌嗪、4~92g水和0. 015~0. 6g催化剂，依次投入反应容器中，于60~120°C 时反应6 12小时(HPLC监测至反应完全)，减压回收N-甲基哌嗪水溶液；然 后向反应容器中加入120 300g有机溶剂，于50 120。C时搅拌分散，降温结晶， 于10 3(TC时过滤，用适量有机溶剂漂洗至滤液呈无色为止，抽干，得约38g 淡黄色固体；往所得的淡黄色固体中加入U5 305g水，搅拌打浆，然后于 10 6(TC时滴加碱液至澄清，控制终点时pH值为9 12。往澄清液中加入 0.5 1.0g活性炭，保温脱色，过滤，用10g纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的反应容器中，再加入适量有机溶剂，于35 75'C时向反应容器中加酸 析晶，保温搅拌后先水浴降温，再盐水降温，保温搅拌充分析晶后抽滤，滤 饼先用冷冻水漂洗，再用有机溶剂漂洗，抽干，真空干燥至干燥失重合格为 止，粉碎，称重，得氧氟沙星成品。从氧氟羧酸到氧氟沙星成品，不仅反应 条件温和，制得氧氟沙星粗品纯度高、杂质少，而且整个生产过程仅在精制 阶段用到了有机溶剂，尤其是縮哌反应(没有用到有机溶剂)，从根本上革除 了使用吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等气味重、沸点高极性有机溶 剂作为介质的常规反应模式，实现了清洁生产。此外，本专利技术制得的氧氟沙 星粗品纯度高、杂质少，仅需一次精制就可以制得氧氟沙星成品，不必再经 过酸溶工序进行第二次除杂精制过程，使生产工序简捷，废水与盐份的排放 量较两次纯化的生产工艺削减一半。作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本专利技术采取以下技术措施上述的合成工艺，所述的反应溶剂为水、反应原料N-甲基哌嗪或前二者的混合物，优选为N-甲基哌嗪的水溶液；所述的催化剂为三氯化铈、三氯化铈七水化合物、N，N-羰基二咪唑、聚乙二醇400、 4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮 杂环十一烯-7中的任一种或者二种以上的混合物，优选为三氯化铈七 水化合物、4-二甲氨基吡啶或二者的混合物。上述的合成工艺，催化剂的用量为氧氟羧酸投料重量的0. 05-2. 0%，优选为O. 1-1.0%; N-甲基哌嗪(总用量)与水的投料摩尔比1:2-8，优选为l:3-6;氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1-6，优选为1:3-4;縮呱反应时的温度为60-120°C，优选为80-IO(TC;时间为6-12小时，优选为8-10小时；工艺中所用的水为饮用水、去离子水或注射用水，优选为去离子水。上述的合成工艺，氧氟羧酸与N-甲基哌嗪反应后减压回收毕，分散反应容器中剩余物及结晶过滤时漂洗用的有机溶剂相同，为石油醚、四氢呋喃、 正己烷、丙酮、甲醇、乙醇、药用酒精、乙酸乙酯、异丙醇和环己垸中的一 种或多种的混合物，优选药用酒精或乙醇，氧氟羧酸与反应容器剩余物中加入的有机溶剂重量比为1:4一10，优选1:6 — 8。上述的合成工艺，淡黄色固体与水搅拌打浆后碱溶时使用的碱为氨水、 碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和质量浓度为30%氢氧化钠溶液中的一种或多种 的混合物；往碱溶、脱色后的滤液中加入的有机溶剂为甲醇、乙醇和药用酒 精中的一种或多种的混合物，优选药用酒精，其使用量与滤液总量的体积比 为1:1—7，优选l:3 — 5。在纯化处理过程中，碱溶前氧氟沙星粗品与水的重量比1:3-8，优选 1:4-6;碱溶时的液温范围为10-60°C，优选20-40°C;碱溶后的最终pH值范 围为9-12，优选10-11;加活性炭脱色时的液温范围为10-60°C ，优选20-40°C; 用酸回调最终pH值为6. 8-7. 3，优选7. 0;液温范围为35-75°C ，优选50-65°C ， 回调时使用的酸为盐酸、稀硫酸或冰醋酸，优选稀硫酸；氧氟沙星冷却结晶 时的最终结晶温度为-5~20°C，优选0-l(TC;氧氟沙星过滤、抽干后漂洗时， 先用水漂洗2-4次，再用药用酒精或无水乙醇漂洗2-3次；氧氟沙星湿成品 的真空本文档来自技高网...

【技术保护点】
氧氟沙星的绿色合成工艺，其步骤如下：将氧氟羧酸、Ｎ－甲基哌嗪和催化剂混合于反应溶剂中进行缩哌反应，反应完全后经后处理得氧氟沙星粗品，经一次纯化处理将氧氟沙星粗品转化为氧氟沙星成品；所述的反应溶剂为水或Ｎ－甲基哌嗪的水溶液，所述的催化剂为三氯化铈、三氯化铈七水化合物、Ｎ，Ｎ－羰基二咪唑、聚乙二醇４００、４－二甲氨基吡啶、１，８－二氮杂环［５，４，０］十一烯－７中的任一种或者二种以上的混合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张永塘，孙海林，彭永延，钱沛良，江霁颜，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33