高纯盐酸安妥沙星的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯盐酸安妥沙星的制备方法，包括安妥沙星的制备和高纯盐酸安妥沙星的制备，其中安妥沙星的制备的反应收率为７０－９０％，高纯盐酸安妥沙星的制备的反应收率为７０－８０％。按照本发明专利技术提供高纯盐酸安妥沙星的制备方法，具有原料浪费少、生产成本较低的优点，同时制备的高纯盐酸安妥沙星的纯度能达到盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
盐酸安妥沙星是具有以下结构式的抗菌药 .HCl 其化学名称为(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基_8_氨基-10-(4_甲基-l-哌嗪 基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪_6_羧酸盐酸盐，这是一种高度有效 的抗感染药物。根据CN1055927C专利公开的制备方法，其縮哌反应收率仅为55%，存在原 料浪费较多，生产成本较高的缺点，同时其纯度达不到盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种。 为解决上述技术问题，本专利技术公开了一种制备高纯盐酸安妥沙星的生产工艺方 法，其技术方案为(l)安妥沙星的制备①将来源丰富的(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲 基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并 苯并噁嗪_6_羧酸(简称氨基左氧羧酸 物)、N-甲基哌嗪和吡啶按照重量比1 : 1.5-2.5 : 15-25置于搪瓷夹套反应釜中，特别优 选重量比为l : 1.92 : 20 ;②搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度110-12(TC反应8-12 小时，特别优选加热温度115°C 士2t:反应10小时；③减压蒸出吡啶，残余物按氨基左氧羧 酸物与乙醇重量比l : 4. 21投入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-10(TC进行常压干燥或 真空干燥8小时得安妥沙星粗品，该反应收率在80%左右。(2)高纯盐酸安妥沙星的制备 ①将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1 : 25-35的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅 拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4. 0 4. 5，并保持30分钟；②用精密微孔滤膜过滤， 置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7. 0 7. 5，并保持30分钟；③抽滤，按滤 饼湿重3倍加水至结晶反应釜中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4. 0 4. 5，保持30 分钟；④趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁净区内的结晶釜中，蒸馏出约2/3的水分。⑤通 入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过滤；⑥滤饼在60-10(TC进行常压干燥或真空 干燥8小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机 内混合均一，即得盐酸安妥沙星精品，该步反应收率约为75%。 按照本专利技术提供的制备方法制备高纯盐酸安妥沙星，具有原料浪费少、生产成本较低的优点，同时制备的高纯盐酸安妥沙星的纯度能达到盐酸安妥沙星原料质量标准的要 求。具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。 将(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基_8_氨基_7_氧代_71H_吡啶并 苯并噁嗪-6-羧酸(简称氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪和吡啶按照重量 比2.56kg : 4.9kg : 52kg投料，搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度115°C 士2t:反 应IO小时，减压蒸出吡啶，残余物投入乙醇10. 8kg，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-10(TC进 行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品。将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量 比2. 68kg : 80kg的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为 4. 0 4. 5，并保持30分钟，用精密微孔滤膜过滤，置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调 节pH值为7. 0 7. 5，并保持30分钟，抽滤，按滤饼湿重3倍加水至结晶反应釜中，搅拌下 加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4. 0 4. 5，保持30分钟，趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁 净区内的结晶釜中，蒸馏出约2/3的水分，通入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过 滤，滤饼在60-10(TC进行常压干燥或真空干燥8小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机 中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机内混合均一，即得高纯盐酸安妥沙星精品。 经上述反应得到的盐酸安妥沙星的质量标准可达到国家食品药品监督管理局 YBH0452009质量标准的要求。质量标准如下 本品为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-l-哌嗪 基)-7-氧代-7H-吡啶并-苯并噁嗪_6_羧酸盐酸盐。按干燥品计算，含 C18H21FN404不得少于89. 3% 。本品为亮黄色结晶性粉末；无臭、味苦。 本品在水、冰醋酸中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、乙酸乙酯中几乎不溶。 比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中含20mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI E)，比旋度应为-44。至-51° 。(l)取本品，加O. lmol/L盐酸溶液制成每lml中含6yg的溶液，照紫外_可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在227nm， 297nm的波长处有最大吸收。 (2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保 留时间一致。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 (4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。 酸度取本品0. lg，加水20ml溶解后，依法测定(中国药典2005年版二 部附录VI H) ， pH值应为3. 5 5. 0。 溶液的澄清度取本品5份，分别加水制成每lml中含安妥沙星5mg的溶液，溶液 应澄清，如显浑浊，与2号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓。 有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定 色谱条件与系统适用性试验均照含量测定项下的方法试验 测定法取本品适量，加流动相制成每1ml中含lmg的溶液，作为供试品溶液；量取 适量，加流动相稀释成每1ml中含0. Olmg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液10 1 注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的30% ;再取供试品溶液10iU 注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显示 杂质峰，最大杂质峰面积不得大于对照品溶液色谱图主峰面积1/10(0. 1% )，供试品溶液 色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液色谱图主峰面积1/2(0. 5% )。 右旋异构体照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含硫酸铜和 L-异亮氨酸的水溶液(取1.25g硫酸铜和2.62gL-异亮氨酸溶于1000ml水中)-甲醇 (80 : 20)为流动相；流速为每分钟1.0ml ;检测波长为297nm。同时精密称取盐酸安妥沙星 对照品和其右旋异构体用流动相溶解稀释为每1ml含上述两种物质各0. 5mg的混合溶液， 进样测试，出峰顺序为盐酸安妥沙星，右旋异构体；盐酸安妥沙星峰与其右旋异构体峰的分 离度应符合规定。 测定法取本品盐酸安妥沙星约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，用流动相稀释至 刻度，摇匀，作为供试品溶液；量取适量，加流动相稀释成每1ml中含0. 002mg的溶液，作为 对照品溶液。取对照品溶液10yl注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分峰的峰高为满量 程的30% ;再取供试品溶液10 注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中 如显示右旋异构体峰，峰面积不得大于对照品溶液色谱图主峰面积1/本文档来自技高网...

【技术保护点】
高纯盐酸安妥沙星的制备方法，包括以下工艺步骤：　　（１）安妥沙星的制备：①将（Ｓ）－９，１０－二氟－２，３－二氢－３－甲基－８－氨基－７－氧代－７Ｈ－吡啶并［１，２，３－ｄｅ］［１，４］苯并噁嗪－６－羧酸（简称氨基左氧羧酸物）、Ｎ－甲基哌嗪和吡啶按照重量比１∶１．５－２．５∶１５－２５置于搪瓷夹套反应釜中；②搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度１１０－１２０℃，反应８－１２小时；③减压蒸出吡啶，残余物按氨基左氧羧酸物与乙醇重量比１∶４．２１投入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在６０－１００℃进行常压干燥或真空干燥８小时得安妥沙星粗品；　　（２）高纯盐酸安妥沙星的制备：①将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比１∶２５－３５的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的ｐＨ值为４．０～４．５，并保持３０分钟；②用精密微孔滤膜过滤，置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调节ｐＨ值为７．０～７．５，并保持３０分钟；③抽滤，按滤饼湿重３倍加水至结晶反应釜中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节ｐＨ至４．０～４．５，保持３０分钟；④趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁净区内的结晶釜中，蒸馏出约２／３的水分。⑤通入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过滤；⑥滤饼在６０－１００℃进行常压干燥或真空干燥８小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机内混合均一，即得高纯盐酸安妥沙星。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王祥，张沭，王开孝，常世忠，魏科，
申请(专利权)人：安徽环球药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]