(-)-羟基柠檬酸的肠送递制造技术

本发明专利技术提供了合适的胶囊化的（－）－羟基柠檬酸（“ＨＣＡ”）剂量单位形式，其用途及其制备方法。具体地通过肠溶性的载体，例如包有肠溶衣的片剂，且也通过肠溶性的和包有肠溶衣的胶囊和软胶囊（ｓｏｆｔｇｅｌ）送递根据本发明专利技术的ＨＣＡ，以及ＨＣＡ的盐、酯和酰胺。肠溶衣可以外部应用于含ＨＣＡ的剂量单位形式，或者，在胶囊和软胶囊的情形中，肠溶性化合物也可掺入到明胶壳，以产生本发明专利技术含ＨＣＡ的剂量单位形式。含ＨＣＡ的组合物在选择的环境中被保护免受酸降解、内酯化作用和不希望的配体结合。本发明专利技术提供了用于预防或减轻与诸如肥胖、体重增加、饥饿、高脂血症和餐后脂血症的疾病、病症或状况相关的症状的含ＨＣＡ的剂量单位形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(-)-羟基柠檬酸的肠送递                    专利
本专利技术涉及胶囊化的(-)-羟基柠檬酸(以下称为“HCA”)剂量单位形式，其用途及其制备方法。具体地通过肠溶性和包有肠溶衣的胶囊、软胶囊(softgel)及片剂使HCA、其盐、酯和酰胺不与酸发生反应。                    专利技术背景(-)-羟基柠檬酸(HCA)是一种天然存在于藤黄属(Garcinia)植物成员果实中的酸。游离HCA、HCA的钙、镁及钾盐(即羟基柠檬酸盐，也称为HCA)，以及两种或更多种这些材料的表征不足的混合物已在美国市场上出售。早在1993年就开始出售HCA钙盐以及同时含有HCA钙盐和HCA钠盐(即钙/钠盐)的HCA双金属盐组合物。至今大部分出售的HCA商品制剂是由不同纯度的钙盐，或最近出现的表征不足的HCA钙盐和HCA钾盐的混合物组成的。HCA能够影响哺乳动物(包括人类)的代谢功能。HCA以及若干柠檬酸的合成衍生物，能够抑制从碳水化合物生成脂肪酸、抑制食欲并抑制体重增加(Sullivan等人，Am.J.Clin.Nutr.1977；30：767)。其他很多利益也归因于HCA的使用，包括，但不限于，代谢脂肪贮存产能的增加以及产热的增加(在另外的无用循环中代谢能量来源产生身体热量)。然而，HCA盐吸收不佳及在酸性pH中的化学不稳定性(如HCA盐在暴露于哺乳动物消化道的酸性环境后通过内酯化作用而失活)限制了其治疗用途。HCA的优选形式如HCA钾盐及其次优选形式如HCA钠盐都极其吸湿。因此，HCA的更具生物学活性形式通常只能以粉末形式不经特殊加工在受控条件下保存。以往处理HCA盐的方法未能解决其酸不稳定性和吸湿特性。不采取特殊的防范措施，HCA的游离酸形式、钾盐以及钠盐形式可以与多种其他化合物结合。HCA与其他化合物的结合会影响它在受试者中的生物利用率，例如造成受试者对HCA的同化减少。-->需要HCA组合物剂量形式(如片剂、胶囊以及软胶囊)，其避免对受试者口服施用的HCA发生快速降解及螯合作用。                    专利技术概述本专利技术涉及胶囊化的含HCA组合物及其制备方法。具体地通过肠溶性和包有肠溶衣的胶囊、软胶囊(softgel)、片剂以及在冲压片剂前含HCA材料的微囊化，使HCA、其盐、酯和酰胺不与酸发生反应。本专利技术克服了HCA钾盐、钠盐及其他盐、酯和酰胺使用中的问题。具体而言，当口服摄食时，本专利技术含HCA的组合物在送递中得到保护，以避免如当HCA暴露于酸性环境或其他挑战性环境时发生酸降解、内酯化作用及非期望的配体结合。在一个实施方案中，本专利技术提供了含HCA的肠溶性剂量单位形式，其包括HCA以及一种或多种抗酸疏水聚合物，其中抗酸疏水聚合物存在于肠溶衣中。在另一实施方案中，本专利技术提供了含HCA的肠溶性剂量单位形式，其包括HCA、一种或多种抗酸疏水聚合物以及一种或多种增塑剂，其中抗酸疏水聚合物和增塑剂存在于肠溶衣中。本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中的增塑剂可以为乙酰化甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及三醋精。含HCA的肠溶性剂量单位形式中含有的HCA可以为HCA游离酸、HCA盐、HCA酰胺、HCA酯或其任意组合。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中含有HCA钾盐和HCA镁盐的混合物。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约20比1。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约10比1。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约5比1。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约3比1。在一个实施方案中，HCA包含于含HCA的肠溶性剂量单位形式内的液体中。此类液体可包括油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯，以及多种分子量的乙酰化单甘油酯。含HCA的肠溶性剂量单位形式可含有乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、乙基纤维素、玉米-->醇溶蛋白、丙烯酸类聚合物、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纤维素邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、cellulose acetatetrimalleate、丙烯酸类聚合物增塑剂、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG肠溶性聚合物、虫胶及其混合物。本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式可为片剂、胶囊和软胶囊的形式。在一个实施方案中，应用于本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中的肠溶衣量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。在一个实施方案中，应用于本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中的肠溶衣量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。在一个实施方案中，应用于本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式中的肠溶衣量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊壳中含有的抗酸疏水聚合物量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊中药物核心重量的约1％至约25％。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊壳中含有的抗酸疏水聚合物量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊中药物核心重量的约1％至约10％。在一个实施方案中，本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊壳中含有的抗酸疏水聚合物量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊中药物核心重量的约2％至约8％。在一个实施方案中，含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式含有(-)-羟基柠檬酸盐以及一种或多种环糊精。所述一种或多种环糊精可包括如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及羟丙基β-环糊精，或其任意组合。在一个实施方案中，环糊精以含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约0.1％至约25％的量存在。在另一个实施方案中，环糊精以含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约0.5％至约10％的量存在。在另一个实施方案中，环糊精以含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约1％至约8％的量存在。在一个实施方案中，本专利技术提供了含有含HCA的肠溶性剂量单位形式及可药用载体的药物组合物。-->在一个实施方案中，本专利技术提供了抑制受试者食欲的方法，所述方法包括对需要抑制食欲的受试者施用一定量的本专利技术含HCA的肠溶性组合物，所述量足以抑制受试者食欲。在一个实施方案中，本专利技术提供了降低受试者内细胞质中柠檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括对需要降低细胞质柠檬酸裂合酶活性的受试者施用一定量的本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低柠檬酸裂合酶的活性。在一个实施方案中，本专利技术提供了增加受试者脂肪代谢的方法，所述方法包括对需要增加脂肪代谢的受试者施用一定量的本专利技术含HCA的肠溶性剂量单位形式，所述量足以增加脂肪代谢。在一个实施方案中，本专利技术提供了促使受本文档来自技高网...

【技术保护点】
含（－）－羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其包括：（ａ）（－）－羟基柠檬酸盐；及（ｂ）一种或多种抗酸疏水聚合物；其中抗酸疏水聚合物存在于肠溶衣中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-9-11 10/660,8051.含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其包括：(a)(-)-羟基柠檬酸盐；及(b)一种或多种抗酸疏水聚合物；其中抗酸疏水聚合物存在于肠溶衣中。2.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐选自游离(-)-羟基柠檬酸、(-)-羟基柠檬酸盐、(-)-羟基柠檬酸酰胺、(-)-羟基柠檬酸酯或其任意组合。3.如权利要求2的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐为(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的混合物。4.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约20∶1。5.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约10∶1。6.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约5∶1。7.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约3∶1。8.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐包含于液体中。9.如权利要求8的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的液体选自油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多种分子量的乙酰化单甘油酯。10.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的抗酸疏水聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸类聚合物、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化-->甘油酯、纤维素邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、cellulose acetate trimalleate、丙烯酸类聚合物增塑剂、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG肠溶性聚合物、虫胶及其混合物。11.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式为选自片剂、胶囊和软胶囊的形式。12.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。13.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。14.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。15.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。16.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。17.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。18.含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其包括：(a)(-)-羟基柠檬酸盐；及(b)一种或多种抗酸疏水聚合物；(c)一种或多种增塑剂；其中抗酸疏水聚合物和增塑剂存在于肠溶衣中。19.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的增塑剂选自乙酰化甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬-->酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及三醋精。20.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐选自游离(-)-羟基柠檬酸、(-)-羟基柠檬酸盐、(-)-羟基柠檬酸酰胺、(-)-羟基柠檬酸酯或其任意组合。21.如权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐为(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的混合物。22.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约20∶1。23.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约10∶1。24.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约5∶1。25.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约3∶1。26.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐为液体形式。27.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐的液体形式包括选自油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多种分子量的乙酰化单甘油酯的液化试剂。28.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的抗酸疏水聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸类聚合物、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纤维素邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、cellulose acetate trimalleate、丙烯酸类聚合物增塑剂、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸-->酯、ResomerRG肠溶性聚合物、虫胶及其混合物。29.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式为选自片剂、胶囊和软胶囊的形式。30.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。31.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠...

【专利技术属性】
技术研发人员：DL克罗亚特尔，JM邓，
申请(专利权)人：格利康科技集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]