【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学，尤其涉及一种靶向软骨的ros响应纳米药物的制备方法及其用途。
技术介绍
1、骨关节炎是一个全球性的公共健康问题，目前临床主要采用阶梯治疗，包括基础治疗、药物治疗、修复治疗和重建治疗。其中药物治疗主要包括外用或口服非甾体抗炎药、关节腔内注射皮质类固醇药物等，可短期缓解骨关节炎患者的疼痛。但其存在一些问题，如长期口服非甾体抗炎药会引起胃肠道紊乱、损伤肝肾功能等。关节腔药物注射是临床上一种非常有效的治疗方法。但药物在关节腔内会被淋巴系统迅速清除、半衰期短、缺乏治疗特异性，而反复注射则可能会增加感染的风险。因此临床上迫切需求开发新型高效、安全的药物递送系统，用于骨关节炎的治疗。
2、纳米材料作为药物载体可以实现药物高效靶向递送，延长药物半衰期和提高药物生物利用度等，从而引起了人们的广泛关注。近年来利用骨关节炎患者特殊的关节腔微环境(高ros、低ph和高mmps等)设计刺激响应纳米药物载体引起了人们的广泛关注。具有响应释放特性的纳米颗粒可以根据关节腔内生理信号的变化情况，自行调节药物的释放速率，从而持久缓解骨关节炎进展。基于葡聚糖的药物递送体系由于其良好的生物相容性而受到广泛的关注。已有文献报道通过将疏水聚合物接枝到葡聚糖主链制备两亲性葡聚糖衍生物从而可以通过自组装负载药物实现药物递送。通过化学偶联的方法将疏水聚合物接枝到葡聚糖(即graft to)是制备两亲性葡聚糖衍生物构建葡聚糖纳米载体的一种方法，然而其偶联效率低、去除未反应聚合物困难等缺点限制了该方法的应用。另外一种方法则是通过“graft fr
3、需要说明的是，上述内容属于专利技术人的技术认知范畴，并不必然构成现有技术。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种可靶向软骨的ros响应纳米药物的制备方法，通过raft聚合改性制备葡聚糖接枝聚合物的方法，其可以高效的进行raft链转移剂的偶联修饰和raft聚合，纯化过程简单。利用该方法制备了ros响应的两亲性葡聚糖衍生物(dextran-g-pmema)，并将其用于构建靶向软骨的ros响应葡聚糖载药纳米颗粒，用于有效延缓骨关节炎的进展。该体系具有良好的生物相容性，可以靶向软骨中的ii型胶原，增加药物在关节腔的滞留时间，在炎症部位高ros环境下可快速释放药物，发挥药效，并且载体材料本身具有清除ros的功能，可以跟药物发挥协同作用，提高治疗效果。
2、为实现上述目的，本专利技术提出了一种靶向软骨的ros响应纳米药物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
3、s1：acetal-dextran的合成；
4、取1g的葡聚糖和10-100mg的对甲苯磺酸溶入10ml的二甲基亚砜，然后加入1-10ml的2,2-二甲氧基丙烷，常温反应1-24小时，之后加入1ml三乙胺终止反应，最后沉入水中，抽滤，冲洗，冷冻干燥，得acetal-dextran；
5、s2：acetal-dextran-cdtpa的合成；
6、取0.5g的acetal-dextran，0.1-1g的cdtpa和用量为cdtpa的0.1倍摩尔比的4-二甲氨基吡啶溶解入二氯甲烷，溶解后再加入用量为cdtpa的1-2倍摩尔比的二环己基碳二亚胺，室温反应过夜，然后过滤除去反应生成的二环己基脲，将滤液沉入正己烷中，离心，用正己烷洗涤，真空干燥后得到acetal-dextran-cdtpa；
7、s3：acetal-dextran-g-pmema的合成；
8、取129mg的acetal-dextran-cdtpa，0.1-2g的2-(甲硫基)甲丙烯酰酸乙酯和用量为cdtpa含量的0.2倍摩尔比的偶氮二异丁腈溶于6ml的二氧六环，鼓氩气30min除氧气，然后在60-90℃下反应17小时，将反应液沉入冰乙醚中，离心，洗涤，真空干燥后得到acetal-dextran-g-pmema；
9、s4：dextran-g-pmema的合成；
10、取0.05g的acetal-dextran-g-pmema溶于1ml的dcm，加入0.25ml的三氟乙酸，室温反应1小时，之后沉入乙醚中，离心，洗涤，真空干燥后得dextran-g-pmema；
11、s5：包裹疏水性治疗药物的dextran-g-pmema纳米颗粒的制备；
12、取10mg的dextran-g-pmema、0.05-2mg的疏水性治疗药物和0.05-6mg的dspe-peg-wyrgrl溶于1ml的二甲基亚砜中，然后滴入5ml的水中，边滴加边超声，放入截留分子量为3500的透析袋中透析过夜，过0.45微米的滤头得包裹疏水性治疗药物的dextran-g-pmema纳米颗粒。
13、进一步的，制备方法包括如下步骤：
14、s1：acetal-dextran的合成；
15、取1g的葡聚糖和30mg的对甲苯磺酸溶入10ml的二甲基亚砜，然后加入3.4ml的2,2-二甲氧基丙烷，常温反应3小时，之后加入1ml tea终止反应，最后沉入水中，抽滤，冲洗，冷冻干燥，得acetal-dextran。
16、s2：acetal-dextran-cdtpa的合成；
17、取0.5g的acetal-dextran，0.1g的cdtpa和用量为cdtpa的0.1倍摩尔比的4-二甲氨基吡啶溶解入二氯甲烷，溶解后再加入用量为cdtpa的1-2倍摩尔比的二环己基碳二亚胺，室温反应过夜，然后过滤除去反应生成的二环己基脲，将滤液沉入正己烷中，离心，用正己烷洗涤，真空干燥后得到acetal-dextran-cdtpa。
18、s3：acetal-dextran-g-pmema的合成；
19、取129mg的acetal-dextran-cdtpa，0.5g的2-(甲硫基)甲丙烯酰酸乙酯和用量为acetal-dextran-cdtpa中cdtpa含量的0.2倍摩尔比的aibn下反应17小时，将反应液沉入冰乙醚中，离心，洗涤，真空干燥后得到acetal-dextran-g-pmema。
20、s4：dextran-g-pmema的合成；
21、取0.05g的acetal-dextran-g-pmema溶于1ml的dcm，加入0.25ml的三氟乙酸，室温反应1小时，之后沉入乙醚中，离心，洗涤，真空干燥后得dextran-g-pmema。
22、s5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向软骨的ROS响应纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种靶向软骨的ROS响应纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种靶向软骨的ROS响应纳米药物的制备方法，其特征在于，所述疏水性治疗药物为非诺贝特。
4.根据权利要求3所述的一种靶向软骨的ROS响应纳米药物的制备方法，其特征在于，所述WYRGRL为II型胶原靶向肽。
5.根据权利要求4所述的靶向软骨的ROS响应纳米的应用，其特征在于，用于治疗骨关节炎。
【技术特征摘要】
1.一种靶向软骨的ros响应纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种靶向软骨的ros响应纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种靶向软骨的ros响应纳米药物的制...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘朋，生卫北，于斐，廖帅，林健静，翁鉴，陈英奇，曾晖，王德利，
申请(专利权)人：北京大学深圳医院，
类型：发明
国别省市：
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