【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于放射性药物制备，具体涉及一种氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法。
技术介绍
1、神经内分泌肿瘤(net)是以生长因子、细胞因子、激素或神经递质的过量释放为特征的神经和内分泌组织肿瘤。net难以早期发现，超过半数的患者确诊时都已经发生了转移。因此，早诊断、早治疗是治疗net的关键。
2、生长抑素受体(sstr)是net诊断中有效的生物标志物，采用放射性标记的生长抑素类似物，可用于分子成像和靶向放射性核素治疗，以治疗不可切除的神经内分泌肿瘤等。放射性标记生长抑素受体激动剂(ssa)最早是111in-喷曲肽(pentetreot ide)，其后是99mtc标记edda/hynic-tyr3-octreot ide(tektrotyd)，但正电子核素68ga标记的ssa(68gadota-奥曲肽)已逐渐取代111in-dtpa奥曲肽在net患者中用于sstr成像的用途。常用于pet显像的68ga标记的生长抑素类似物有：68ga-dota-toc、68ga-dota-noc和68ga-dota-tate，它们在临床上的应用各有优势，其中68ga-dota-tate对nets最常见的sstr 2有极强的选择性，因此net的核素治疗药物常用177lu-dota-tate，该药物于2017年首次被欧洲药品管理局批准，美国fda于2018年批准。为适应177lu-dota-tate的临床治疗，美国获批了68ga-dota-toc/tate用于治疗前的筛选及治疗后的评价。国内很多单位开展了68ga-dota-oc
3、但由于68ga半衰期(67.7分钟)短，不适于商业化的配送；同时存在68ga低生产批次产量(最高50mci)及68ge/68ga发生器的高成本的问题。与镓-68相比，氟-18具有明显的优势，除可通过医用回旋加速器生产大量的氟-18和半衰期较长(109.8分钟)外，氟-18的正电子能量低于镓-68，氟-18的pet图像明显优于镓-68。临床上，正逐步采用18f取代原来68ga标记的正电子多肽类放射性药物。
4、目前常用氟-18标记奥曲肽的方法为氟化铝络合法【j nucl med.2010；51:454–6】，即通过螯合剂结合铝离子，氟-18与铝离子牢固结合形成[18f]alf的方法。研究表明：[18f]alf-nota-奥曲肽体外对sstr具有同样高亲和力；体内稳定性好。国内外相继开展了[18f]alf-nota-奥曲肽的标记及临床(含对比)的研究工作。国内采用乙酸作缓冲体系，在乙腈有机相中标记，经hplc纯化后，再经反相c-18柱固相萃取，得到含13.3％乙醇的[18f]alf-nota-noc【cl in nucl med.2019；44:452–8】；国外报道了gmp条件下全自动化合成[18f]alf-nota-noc，同样采用了乙酸缓冲体系，氟离子与铝离子预先反应，然后加入前体，在乙醇有机相中标记，直接经反相c-18柱固相萃取，得到含10％乙醇终产品【ejnmmiradiopharmacy and chemi stry.2020,5:4】。但无论是f-18奥曲肽制备工艺和纯化工艺，均存在以下问题：
5、(1)所有文献报导的18f标记nota-奥曲肽的操作中，均为现场加入所需所有试剂，将微量三氯化铝(一般在10μl以下)、nota-奥曲肽(一般为200微克)、缓冲液(一般为乙酸)等在合成前加到试剂瓶或反应管中；三氯化铝是敏感试剂，在水中会发生水解成氢氧化铝沉淀而失效；而且氟化铝标记多肽是对ph敏感的反应，一般要求ph在4.0至4.5之间；而现场加入的缓冲液容易造成ph的漂移，致使每次合成的效率与产品质量重复性不好；同时，多种试剂现场操作，容易出差错。
6、(2)氟化铝标记多肽是一个对水相含量要求较高的反应，为提高标记合成效率，在标记多肽的体系中加入了有机相，以减少水的含量；但18f离子需要用生理盐水将其从qma(阴离子交换柱)淋洗下来；而商品化light-qma的淋洗水溶液体积为0.4-1.0ml，该体积的水相将明显影响合成效率；
7、(3)目前方面报导制备18f标记nota-奥曲肽纯化方式有二种，①基于高压液色谱(hplc)下以乙腈为流动相的分离【cl in nucl med.2019；44:452–8】，收集产品后再用反相萃取柱第二次溶剂转化，将乙腈相转化为乙醇相；该方法的优点是经hplc分离后化学纯和放化纯度高，但缺点有两个：一是hplc分离耗时长，hplc柱对产品有吸附，合成效率低；二是终产品用乙醇将其从反相柱上淋下，乙醇含量大于10％，含乙醇高的注射液对静脉刺激大，使用不安全；②基于反相c-18柱的直接纯化【ejnmmi radiopharmacy andchemistry.2020,5:4】，直接反相c-18柱色层纯化的优点是方法简单，但产品中明显含有氟-18离子，产品放化纯低，而且乙醇含量为10％，同样偏高，对临床应用不利；
8、(4)18f标记nota-奥曲肽同其它正电子药物放射性药品一样，由于高能γ射线及大剂量而导致产品的体外不稳定，一般是制备后加入抗辐射稳定剂，如：乙醇、抗坏血酸、龙胆酸等。由于临床常规制备的放射性剂量很大，超过200mci以上，制备后手动加入抗辐射稳定剂会增加操作员辐射剂量；可设计成自动加入，但自动加入使合成设备复杂，因此，急需要一种简单有效的解决方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种工艺简单、合成效度高、终产品放化纯高、乙醇含量低的氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法。
2、为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
3、一种氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法，包括：
4、将合成所需的nota-奥曲肽试剂制成冻干药盒保存，以备药物制备时使用，所述nota-奥曲肽试剂包括：前体nota-奥曲肽、三氯化铝、缓冲剂；
5、在药物制备时，将加速器生产的氟-18离子传到mini-qma柱上；
6、将所述药盒作为反应瓶，用小体积生理盐水淋洗氟-18离子入所述药盒内；
7、向药盒内加入少量无水乙醇，加热络合反应后蒸发乙醇，得到药物中间体；
8、将制备的药物中间体通过非反相色层柱直接纯化后入中转瓶，加入抗辐射稳定剂后经无菌膜过滤得到18f-nota-奥曲肽注射液产品。
9、进一步，如上所述的氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法，其中，所述冻干药盒为预先批量制备，将前体nota-奥曲肽150～250μg、三氯化铝15～40μg、缓冲剂5～25mg配制成水溶液，加入抗辐射稳定剂5～20mg(防止合成过程中大剂量射线对产品辐射分解)，并调节ph值，然后置于冷冻真空干燥器中低温除水成粉未状，封本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述冻干药盒为预先批量制备，将前体NOTA-奥曲肽150～250μg、三氯化铝15～40μg、缓冲剂5～25mg配制成水溶液，加入抗辐射稳定剂5～20mg，并调节pH值，然后置于冷冻真空干燥器中低温除水成粉未状，封装成冻干药盒低温保存。
3.如权利要求2所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂采用邻苯二甲酸氢钾、所述抗辐射稳定剂采用抗坏血酸钠，用乙酸钠调节pH值到4.0～4.5之间。
4.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述Mini-QMA柱是将QMA中的阴离子交换树脂装于小柱内，阴离子交换树脂的量为20～100mg。
5.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述小体积生理盐水为0.2～0.4mL生理盐水，或者0.4～0.6mL的乙醇/生理盐水混合液，乙醇与生理盐水
6.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，在所述加热络合反应后，通过负压或通入氮气蒸发体系中的乙醇，将终产品的乙醇控制在3％以下。
7.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述非反相色层柱的成份为三氧化二铝，或者三氧化二铝和QMA阴离子交换树脂的混合物；可以独立使用三氧化二铝柱，也可以将三氧化二铝和QMA阴离子交换树脂两种柱串联起来使用。
8.如权利要求7所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，三氧化二铝的装量在500毫克到800毫克之间，柱长与柱直径的比例为(10～50)：1。
9.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，向中转瓶中加入的抗辐射稳定剂可以为龙胆酸或抗坏血酸钠，终产品中浓度为2～50mg/mL。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的氟-18氟化铝标记NOTA-奥曲肽的制备方法，其特征在于，药物制备的过程包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述冻干药盒为预先批量制备，将前体nota-奥曲肽150～250μg、三氯化铝15～40μg、缓冲剂5～25mg配制成水溶液，加入抗辐射稳定剂5～20mg，并调节ph值，然后置于冷冻真空干燥器中低温除水成粉未状，封装成冻干药盒低温保存。
3.如权利要求2所述的氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂采用邻苯二甲酸氢钾、所述抗辐射稳定剂采用抗坏血酸钠，用乙酸钠调节ph值到4.0～4.5之间。
4.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述mini-qma柱是将qma中的阴离子交换树脂装于小柱内，阴离子交换树脂的量为20～100mg。
5.如权利要求1所述的氟-18氟化铝标记nota-奥曲肽的制备方法，其特征在于，所述小体积生理盐水为0.2～0.4ml生理盐水，或者0.4～0.6ml的乙醇/生理盐水混合液...
【专利技术属性】
技术研发人员：张锦明，刘荣，张晓军，刘欢欢，徐晓丹，周彤，李岩，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院第一医学中心，
类型：发明
国别省市：
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