【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成领域以及肿瘤化疗领域，具体涉及基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子及合成。
技术介绍
1、癌症(恶性肿瘤)作为一个世界范围内的公共健康问题备受人们的关注。目前癌症的治疗方式主要有手术、放疗、化疗以及一些其他的治疗方式。癌症的化疗是一种早期和晚期均适用的一种治疗方式，近年来癌症患者生存期延长的很大一部分原因也归功于化疗。虽然治疗癌症的药物种类繁多，但是这些药物在临床癌症治疗中也存在诸多的问题。大多数药物(例如喜树碱、阿霉素等)水溶性选择性差，(例如5氟尿嘧啶、盐酸氮芥等)在体内稳定性差，半衰期短，具有严重的系统毒性。同时大部分化疗药物都缺乏肿瘤靶向，在临床使用中需要高剂量频繁给药，极易引起多药耐药性，导致化疗的失败。因此如何提高化疗效率，降低化疗毒副作用是肿瘤化疗发展中面临的最重要的问题。
2、纳米材料的出现为解决这个问题提供了方向。在过去的二十多年里，研究者们开发了一系列的纳米载体用于抗肿瘤药物递送，其中包括常见的无机纳米材料，如介孔硅，金属，碳量子点；有机纳米材料，如脂质体、聚合物纳米载体、病毒载体、药物复合体；生物纳米材料，如细菌，外泌体等；这些纳米载体的出现一定程度上增强了药物的稳定性和溶解度，改善了化疗药物的毒副作用，并且赋予了药物一些纳米的特性，例如表面效应，小尺寸效应等。
3、在这些载药体系中，有机纳米载体具有生物相容性好、可设计性强的等优势，但同时也存在热稳定性差和化学稳定性差、载药量偏低的缺点。载体载药量低会严重影响治疗的疗效，而稳定性差则会造成药物在非病
4、为了提高纳米载体对化疗药物的负载、实现药物在肿瘤部位的可控释放，同时增加载药体系的稳定性。研究者们通常将药物和载体分子通过化学键合作用形成药物小分子前药，再通过自组装得到纳米前药，与单纯的药物相比，这类纳米前药具有以下优势：(1)利用纳米材料在实体瘤的高通透性和滞留效应，可实现药物在肿瘤部位的蓄积；(2)通过化学键合作用，纳米载体具有高的药物负载率；(3)选择使用不同的响应性化学基团会赋予纳米药物递送体系刺激响应释放药物的性能，实验药物在肿瘤部位的释放。由于肿瘤细胞和组织，自身具有较低的ph值，相对氧化/还原的内外微环境，具有肿瘤微环境响应的化学基团成为纳米载药体系发展的重要研究工具。在采用化学键合的方式来增强药物与载体之间的作用力时，现有的方式通常是通过引入硫醚、硒/碲、硫酮、过草酸酯等基团来构建药物递送体系。然而，这类通过化学键合构建的载体也存在着一些问题：(1)大部分响应基团响应h2o2浓度远远高于肿瘤部位h2o2浓度，导致药物在肿瘤部位响应灵敏度低，药物释放不足；(2)纳米前药分子合成步骤复杂且耗时；(3)合成效率低，分离成本高。
5、因此在药物递送体系中，可响应肿瘤微环境的连接化学基团在增强载体载药量及促进药物靶向释放方面起着至关重要的作用。由于动态共价键既能够像共价键一样稳定存在，同时又能在某些(低的ph值、强的氧化性、强还原性等)特定环境条件刺激下发生解离，通常作为肿瘤微环境响应的连接基团应用在药物递送中用于实现载体载药量的提升和药物可控释放。
6、在这些动态共价基团中，由硼酸构建的硼酸酯键则是具有ph/ros双重响应的基团，被广泛应用于药物递送体系。使用硼酸酯作为化学键连基团构建纳米载药体系时，现有的方法是直接使用硼酸和二醇结构发生识别，形成硼酸酯键。但是由于硼酸为弱酸，硼酸稳定型的pka在弱碱性条件下，这就造成了硼酸酯在中性条件下“难形成-难稳定”的特征。因此通过这种方式构建的载体往往也缺乏高效的药物负载和生理条件的稳定性。
7、鉴于上述问题，本专利技术提供了一种合成步骤简单、产率高且成本低的基于硼酸酯的化疗药物分子合成方法以及多种具有ph/h2o2双重响应灵敏的化疗药物分子。主要解决前药分子合成和制备分离中步骤多、效率低、耗时长的问题，以及提供一种解决目前通过自组装制备得到的基于硼酸酯的纳米载药体系载药率低、药物在病灶部位释放不足的手段。在药物化学合成和肿瘤化疗方面有着重要作用。
技术实现思路
1、针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术提供了一种基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子及合成。本专利技术提供上述响应性化疗药物分子及合成途径，该响应性化疗药物分子通过在含有硼酸的药物分子进行硼氮配位后，再和二醇识别形成硼酸酯键制备；并且，使用该类化疗药物分子制备纳米药物，可以实现化疗药物在肿瘤部位的有效释放，增加药物在肿瘤部位的富集，提升肿瘤治疗效率。
2、为实现上述目的，按照本专利技术的第一方面，提供了一种基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，所述响应性化疗药物分子包含硼酸酯键和硼氮配位键，结构式为：
3、
4、所述r1为药物分子；所述r2为烷基链，所述烷基链中碳原子个数为1～18；所述r3和所述r4为h或cxhyozpanbsc，其中x、y≥1，z、a、b、c≥0，且所述r3和所述r4与所述硼酸酯键中的c-o键组成1,2-二醇或1,3-二醇结构。
5、作为本专利技术的优选，所述药物分子包括烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素或植物生物碱；
6、所述烷化剂包括烷基磺酸盐、氯丙啶衍生物、氮芥类、亚硝脲类、三氮咪唑甲酰胺类中的一种；
7、所述抗代谢物包括叶酸拮抗剂、嘧啶类、嘌呤类中的一种；优选5氟尿嘧啶、吉西他滨；
8、所述抗肿瘤抗生素包括放线菌素、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、丝裂霉素、表柔比星中的一种；
9、所述植物生物碱包括喜树碱类、苦参碱、长春碱类、三尖杉酯类、秋水仙碱、小檗碱类、玫瑰树碱中的一种；优选7-乙基-10-羟基喜树碱。
10、作为本专利技术的优选，所述1,2-二醇包括葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、甘露糖醇、甘油磷酸胆碱、邻苯二酚，多巴胺，葡聚糖中的一种；
11、所述1,3-二醇包括聚乙烯醇，1,3-金刚烷二醇，1,3-环己二醇，二氢黄酮醇中的一种。
12、作为本专利技术的优选，所述r2优选c6～c18烷基链。
13、按照本专利技术的另一方面，提供了基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性纳米药物的合成方法，包括如下步骤：将烷基胺作为配位试剂，与含有硼酸的药物分子进行配位反应后生成含有硼氮配位键的化合物；将所述含有硼氮配位键的化合物与1,2二醇或1,3二醇进行取代反应后生成响应性化疗纳米药物分子。
14、作为本专利技术的优选，所述含有硼酸的药物分子还包括通过药物分子与含有硼酸酯的化合物反应制得；所述药物分子与所述含有硼酸酯的化合物的摩尔比为1.0:(1.0～4.0)。
15、作为本专利技术的优选，所述含有硼酸酯的化合物包括4-羟甲基苯硼酸嚬哪醇酯，4-溴甲基苯硼酸嚬哪醇酯，4-氯甲基苯硼酸嚬哪醇酯，3-氨基苯硼酸嚬哪醇酯，双联频哪醇硼酸酯，4-羧基苯硼酸嚬哪醇酯中的一种。
16、作为本专利技术的优选，所述烷基胺选本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，所述响应性化疗药物分子包含硼酸酯键和硼氮配位键，结构式为：
2.根据权利要求1所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，
5.如权利要求1-4任一项所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子的合成方法，其特征在于，
7.根据权利要求5-6任一项所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子的合成方法，其特征在于，
8.根据权利要求5所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子的合成方法，其特征在于，
9.根据权利要求5所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子的合成方法，其特征在于，
10.
...【技术特征摘要】
1.一种基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，所述响应性化疗药物分子包含硼酸酯键和硼氮配位键，结构式为：
2.根据权利要求1所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子，其特征在于，
5.如权利要求1-4任一项所述的基于硼酸酯键与硼氮配位键的响应性化疗药物分子的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
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