【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，尤其涉及一种泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂及其制备方法。
技术介绍
1、泊沙康唑(posaconazole)为第二代三唑类抗真菌药，化学名为：4-[4-[4-[4-[[(3r,5r)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2s,3s)-2-羟基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮，分子式为c37h42f2n8o4，分子量为700.8，为白色粉末，无臭，无味。熔点为170～172℃。水中溶解度极低(ph＝6.4时，溶解度＜1μg/ml，ph＝1时0.8mg/ml)。泊沙康唑的口服混悬液、肠溶片和注射剂已经分别于2009年、2013年和2014年经美国fda批准问世，但口服制剂生物利用度较低。由于泊沙康唑在水中溶解度极低，并且在溶液状态下不稳定、易水解，不利于临床治疗。
2、因此，开发一种具有足够长储存期的静脉给药含水制剂需要解决的关键问题是溶解性问题。
3、提高难溶性药物的溶解度和生物利用度常用的方法有：潜溶剂、增溶剂、环糊精包合、制成固体分散体等，但普遍存在载药量低、稳定性差、工艺复杂等问题，而且这些附加剂的加入都可能影响药物的吸收和活性，增加制剂的毒性和刺激性等。为解决泊沙康唑不溶于水的困难，药学家采用磺丁基倍他环糊精钠(sbecd)作为增溶剂以增加泊沙康唑的溶解度，即利用其结构的特性将泊沙康唑的分子包裹成圆柱型，其外侧是亲水性的基团，内侧为疏水性，从而使泊沙康唑与水分子相互融合而溶解。此包合物制
4、因此开发一种更安全的注射用泊沙康唑制剂显得尤为重要。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，该泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂性质稳定、毒副作用少。本专利技术还提供了泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂的制备方法，该方法均采用常规的工艺设备，工艺简单，可大规模生产。
2、为实现上述目的，第一方面，本专利技术提供了一种泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，按照重量体积百分比浓度计，原料为：泊沙康唑0.1-2.0％；磷脂1.0-3％；注射用油5-30％；助溶剂0-10％；乳化剂0-5％；稳定剂0-1％；等渗调节剂0-10％；ph调节剂调节至5.0～9.0和余量的注射用水。
3、第二方面，本专利技术公开了上述泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
4、(1)制备磷脂复合物：将处方量的泊沙康唑和磷脂溶于有机溶剂中，在一定温度下反应一定时间，优选温度为水浴15～50℃，反应时间为0.5～5h，去除有机溶剂，形成泊沙康唑磷脂复合物；
5、(2)制备油相：将处方量的乳化剂，加入适量助溶剂，静置使溶解，加入注射用油、稳定剂等加热至50～80℃搅拌均匀，加入泊沙康唑磷脂复合物，搅拌均匀，旋蒸除去有机溶剂，构成油相；
6、(3)制备水相：将乳化剂、等渗调节剂等加入注射用水中，搅拌混匀，并加热至50～80℃，构成水相；
7、(4)制备初乳：在恒温50～80℃并不断搅拌的条件下，将油相缓缓注入到水相中，制得初乳；
8、(5)终乳的制备：将制得的初乳进行超声处理，调节ph值5～9，再经匀质机匀质，过高压均质机或微射流仪，将溶液反复匀化，过滤，无菌灌装即得。
9、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
10、1、本专利技术提供的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳，使药物在油中溶解度得到显著的提高，稳定性好；
11、2、本专利技术提供的一种泊沙康唑磷脂复合物亚微乳可用生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释或分散，用于静脉注射给药，按照本专利技术制备的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳力度小(平均粒度小于200nm)，分布较窄，且药物包封率高，有助于提高安全性。
12、3、与泊沙康唑注射液相比，本专利技术的制剂能有效降低毒性和过敏性，显著提高了泊沙康唑的疗效和病人的顺应性。
13、4、本专利技术提供的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳的制备方法，制备方法简单易操作，制备成本较低，易于产业化生产。
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1.一种泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，按照重量体积百分比浓度计，原料为：泊沙康唑0.1-2.0％；磷脂1.0-3％；注射用油5-30％；助溶剂0-10％；乳化剂0-5％；稳定剂0-1％；等渗调节剂0-10％；pH调节剂调节至5.0～9.0和余量的注射用水。
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，所述注射用油选自天然植物油、链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素酯类及其任意组合中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，所述助溶剂选自无水乙醇、丙二醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，所述稳定剂选自油酸、油酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，所述等渗调节剂选自葡萄糖、甘油、氯化钠、丙三醇、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或几种的任意组合。
6.根据权利要求5所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特
7.根据权利要求1-6任一项所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、四氢呋喃、环氧六烷、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醇或其任意组合，去除有机溶剂的方法为旋转蒸发或喷雾干燥。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述分离溶剂选自乙醚、正己烷、环己烷、无水乙醇中的一种或几种。
...【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，按照重量体积百分比浓度计，原料为：泊沙康唑0.1-2.0％；磷脂1.0-3％；注射用油5-30％；助溶剂0-10％；乳化剂0-5％；稳定剂0-1％；等渗调节剂0-10％；ph调节剂调节至5.0～9.0和余量的注射用水。
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，所述注射用油选自天然植物油、链长在c8-c10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素e、维生素a、维生素酯类及其任意组合中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，所述助溶剂选自无水乙醇、丙二醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，所述稳定剂选自油酸、油酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的泊沙康唑磷脂复合物亚微乳剂，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：薛丹露，黄红红，张峰，朱丽，韩小霜，
申请(专利权)人：卓和药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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