【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体是一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法。
技术介绍
1、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，taf)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(nrti)。该化合物是由美国gilead science公司研发，2016年11月获得美国fda的批准上市，在临床试验中，该药已被证明比富马酸替诺福韦酯(tdf)具有更高的抗病毒效果和更好的肾及骨安全性，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝病毒(hbv)的药物，其结构式为：
2、
3、目前关于富马酸替诺福韦艾拉酚胺相关杂质的报道较少，现有文献和资料报道的杂质主要有：替诺福韦艾拉酚胺二苯酯、替诺福韦艾拉酚胺二酰胺等，结构式如下：
4、而富马酸替诺福韦艾拉酚胺的合成主要反应路线如下：
5、以(r)-替诺福韦为原料，与亚磷酸三苯酯反应得到9-[(r)-2-[(苯氧基氧膦)甲氧基]丙基]腺嘌呤，经过氯化、与l-丙氨酸异丙酯反应得到9-[(r)-2-[[(r，s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分后得9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，最后与富马酸成盐得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
6、通过对富马酸替诺福韦艾拉酚胺的合成路线和产品的化学结构分析，需要研究的杂质很多，包括但不限于上述的几个杂质。目前文献对于这方面的报道较少，而对杂质全面细致的研究对于富
7、
8、专利技术专利cn105294761报道了杂质1的合成，采用dcc缩合，但是文献中dcc用量为3当量且反应溶剂为dmf，反应后处理溶剂不易蒸干，且由于dcc用量较大，副产物较多，杂质与产品极性相似不易分离。杂质2和杂质3是杂质1的可能存在的衍生杂质，需要对其进行研究，未见文献报道。杂质4为起始原料pmpa的单甲酯，可能为目标产品的降解杂质，目前未见到相关文献对其报道过，选择性的生成一个甲酯非常难控制，本专利技术发现一条简便的合成路线；富马酸替诺福韦艾拉酚胺合成重要片段l-丙氨酸异丙酯中会有少量l-丙氨酸、l-丙氨酸甲酯、l-丙氨酸乙酯，这些杂质会继续参与下步反应从而衍生出杂质4、杂质5、杂质6，因此对这些的杂质的研究是非常有必要的，而这些杂质的制备方法至今未见文献报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，包括化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的制备，具体的，(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(pmpa)和(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(hpa)缩合得到化合物1；化合物1通过氯代，碱性条件下，分别与苯酚、l-丙氨酸异丙酯反应得到化合物2、化合物3；pmpa单苯酯通过氯代，碱性条件下与l-丙氨酸苄基酯缩合，然后以甲醇作溶剂，还原加氢得到化合物4；pmpa单苯酯通过氯代，碱性条件下，分别与l-丙氨酸甲酯、l-丙氨酸乙酯反应得到化合物5、化合物6，合成路线如下：
4、
5、作为本专利技术进一步的方案：所述化合物1由(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(pmpa)在碱和缩合剂二环己基碳二亚胺(dcc)的作用下与(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(hpa)缩合得到；其中所述缩合反应溶剂选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氧六环中任意一种；所用碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺中任意一种；所述pmpa与hpa的摩尔比为1:(1～1.2)，pmpa与缩合试剂dcc的摩尔比为1:(2～3)。制得的化合物1精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇、二氯甲烷体系，所述甲醇:二氯甲烷＝1:(1～5)。
6、优选的，所述缩合反应溶剂为二氧六环；所述碱为三乙胺；所述pmpa与缩合试剂dcc的摩尔比1:2。
7、作为本专利技术进一步的方案：所述化合物2和化合物3是以化合物1为原料，通过氯代制得酰氯，反应温度70～80℃，然后分别与苯酚和l-丙氨酸异丙酯在碱性条件下反应得到，反应温度0～5℃；其中所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷中任意一种；所述氯代溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺中任意一种；所述碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠中的任意一种；制得的化合物2和化合物3精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇、二氯甲烷体系，所述甲醇:二氯甲烷＝1:(3～10)。
8、优选的，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述氯代溶剂为乙腈；所述碱为三乙胺。
9、作为本专利技术进一步的方案：所述化合物4以pmpa单苯酯为原料，通过氯代，碱性条件下加l-丙氨酸苄基酯在0～5℃下缩合酰胺化，然后以甲醇作溶剂，在25～30℃下加氢还原脱去苄基得到；其中所述pmpa单苯酯与氯代试剂的摩尔比为1:(1.5～2)；所述的碱的用量较佳为3～4当量。
10、作为本专利技术进一步的方案：所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三光气中的任一种；所述氯代溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、二乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；酰胺化得到的产物精制采用重结晶的方法，重结晶溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲苯/乙腈；所述还原剂为h2/pd-c、pd-c/hcoonh4、pd-c/hcooh、pd-c/nh2nh2、pd-c/环已烯中的任意一种；制得的化合物4采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇:二氯甲烷＝1:10。
11、优选的，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述氯代溶剂为甲苯；所述碱为三乙胺；所述重结晶溶剂为乙腈；所述还原剂为h2/pd-c。
12、作为本专利技术进一步的方案：所述化合物5和化合物6的制备方法，均以pmpa单苯酯为原料，通过氯代，碱性条件下分别与l-丙氨酸甲酯和l-丙氨酸乙酯在0～5℃下反应制得，化合物5和化合物6精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇:二氯甲烷＝1:(10～20)；其中所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三光气中的任意一种；所述pmpa单苯酯与氯代试剂的摩尔比为1:(1.5～2)；所述氯代反应溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、二乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；所述的碱的用量为3～4当量。
13、优选的，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述氯代反应溶剂为甲苯；所述碱为三乙胺。
14、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，包括化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的制备，具体的，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)缩合得到化合物1；化合物1通过氯代，碱性条件下，分别与苯酚、L-丙氨酸异丙酯反应得到化合物2、化合物3；PMPA单苯酯通过氯代，碱性条件下与L-丙氨酸苄基酯缩合，然后以甲醇作溶剂，还原加氢得到化合物4；PMPA单苯酯通过氯代，碱性条件下，分别与L-丙氨酸甲酯、L-丙氨酸乙酯反应得到化合物5、化合物6，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物1由(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(PMPA)在碱和缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)缩合得到；其中所述缩合反应溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氧六环中任意一种；所用碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺中
3.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述缩合反应溶剂为二氧六环；所述碱为三乙胺；所述PMPA与缩合试剂DCC的摩尔比1:2。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物2和化合物3是以化合物1为原料，通过氯代制得酰氯，反应温度70～80℃，然后分别与苯酚和L-丙氨酸异丙酯在碱性条件下反应得到，反应温度0～5℃；其中所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷中任意一种；所述氯代溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种；所述碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠中的任意一种；制得的化合物2和化合物3精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇、二氯甲烷体系，所述甲醇:二氯甲烷＝1:(3～10)。
5.根据权利要求4所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述氯代溶剂为乙腈；所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物4以PMPA单苯酯为原料，通过氯代，碱性条件下加L-丙氨酸苄基酯在0～5℃下缩合酰胺化，然后以甲醇作溶剂，在25～30℃下加氢还原脱去苄基得到；其中所述PMPA单苯酯与氯代试剂的摩尔比为1:(1.5～2)；所述的碱的用量较佳为3～4当量。
7.根据权利要求6所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三光气中的任一种；所述氯代溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、二乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；酰胺化得到的产物精制采用重结晶的方法，重结晶溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲苯/乙腈；所述还原剂为H2/Pd-C、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/HCOOH、Pd-C/NH2NH2、Pd-C/环已烯中的任意一种；制得的化合物4采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇:二氯甲烷＝1:10。
8.根据权利要求7所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述氯代溶剂为甲苯；所述碱为三乙胺；所述重结晶溶剂为乙腈；所述还原剂为H2/Pd-C。
9.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物5和化合物6的制备方法，均以PMPA单苯酯为原料，通过氯代，碱性条件下分别与L-丙氨酸甲酯和L-丙氨酸乙酯在0～5℃下反应制得，化合物5和化合物6精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇:二氯甲烷＝1:(10～20)；其中所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、三光气中的任意一种；所述PMPA单苯酯与氯代试剂的摩尔比为1:(1.5～2)；所述氯代反应溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、二乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；所述的碱的用量为3～4当量。
10.根据权利要求9所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述氯代...
【技术特征摘要】
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，包括化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的制备，具体的，(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(pmpa)和(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(hpa)缩合得到化合物1；化合物1通过氯代，碱性条件下，分别与苯酚、l-丙氨酸异丙酯反应得到化合物2、化合物3；pmpa单苯酯通过氯代，碱性条件下与l-丙氨酸苄基酯缩合，然后以甲醇作溶剂，还原加氢得到化合物4；pmpa单苯酯通过氯代，碱性条件下，分别与l-丙氨酸甲酯、l-丙氨酸乙酯反应得到化合物5、化合物6，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物1由(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(pmpa)在碱和缩合剂二环己基碳二亚胺(dcc)的作用下与(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(hpa)缩合得到；其中所述缩合反应溶剂选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氧六环中任意一种；所用碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺中任意一种；所述pmpa与hpa的摩尔比为1:(1～1.2)，pmpa与缩合试剂dcc的摩尔比为1:(2～3)。制得的化合物1精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇、二氯甲烷体系，所述甲醇:二氯甲烷＝1:(1～5)。
3.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述缩合反应溶剂为二氧六环；所述碱为三乙胺；所述pmpa与缩合试剂dcc的摩尔比1:2。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物2和化合物3是以化合物1为原料，通过氯代制得酰氯，反应温度70～80℃，然后分别与苯酚和l-丙氨酸异丙酯在碱性条件下反应得到，反应温度0～5℃；其中所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷中任意一种；所述氯代溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺中任意一种；所述碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠中的任意一种；制得的化合物2和化合物3精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇、二氯甲烷体系，所述甲醇:二氯甲烷＝1:(3～10)。
5.根据权利要求4所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员：夏玉明，田磊，张伟，蔡玉磊，彭介伟，陈小峰，黄楠，何麓璐，
申请(专利权)人：安徽贝克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。