一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法、所制得的杂质及用途技术

本发明专利技术公开了一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，具体的，将洛匹那韦中间体(LPV

【技术实现步骤摘要】
一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法、所制得的杂质及用途


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体是一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法、所制得的杂质及用途。

技术介绍

[0002]洛匹那韦(Lopinavir)，是由美国Abbot公司开发，于1996年3月被美国FDA批准，在美国率先上市，随后在2000年9月，洛匹那韦/利托那韦复方制剂上市。2007年获批在中国上市，商品名为克力芝(Kaletra)，临床上主要用于治疗艾滋病。其中文化学名称为(2S,3S,5S)
‑2‑
(2,6
‑
二甲基苯氧基乙酰基)氨基
‑3‑
羟
‑5‑
[2S
‑
(1
‑
四氢嘧啶
‑2‑
酮基)
‑3‑
甲基丁酰基]氨基
‑
1,6
‑
二苯基正己烷，结构式为：
[0003][0004]洛匹那韦是人类免疫缺陷病HIV
‑
1和HIV
‑
2的蛋白酶抑制剂。作用机制为阻断gag
‑
pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟、无活力的病毒颗粒。洛匹那韦、利托那韦和其他抗反转录病毒药物联合应用，治疗HIV
‑
1感染。专利WO9721685公开了其制备方法，合成路线如下：
[0005][0006]本申请尝试采用上述路线反应合成的洛匹那韦原料药过程中，在三氟乙酸脱氨基保护基步骤中，有一含量接近2
‑
5％的副产物，通过LC
‑
MS检测，发现该杂质为543.2([M+H]+
)的分子离子峰，推测为洛匹那韦三氟乙酰基杂质。该杂质直接影响洛匹那韦原料药产品质量，为了便于洛匹那韦原料药的质量研究，急需提供一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，旨在可以高效、便捷的获得较高纯度的洛匹那韦三氟乙酰基杂质对照品，这对洛匹那韦原料药的注册申报及质量控制具有重要意义。然而，现有技术并未披露洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法、所制得的杂质及用途，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，具体包括如下步骤：洛匹那韦中间体(LPV
‑
2)与三氟乙酸酐或三氟乙酸酯在碱性条件下，以4
‑
二甲氨基吡啶做催化剂在溶剂中反应得到洛匹那韦三氟乙酰基杂质，合成路线如下：
[0010]其中R为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、五氟苯基、三甲基硅基。
[0011]作为本专利技术进一步的方案：所述的碱为有机碱或无机碱中的任意一种；所述有机碱为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙氨、吡啶中的任意一种；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。
[0012]作为本专利技术进一步的方案：所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种。
[0013]作为本专利技术进一步的方案：所述的三氟乙酸酯为三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯、三氟乙酸五氟苯酯、三氟乙酸三甲基硅酯中的任意一种。
[0014]作为本专利技术进一步的方案：本专利技术还公开了采用上述方法制备的洛匹那韦三氟乙酰基杂质，优选的，所述洛匹那韦三氟乙酰基杂质结构如下：
[0015]更进一步的，所述洛匹那韦三氟乙酰基杂质的核磁氢谱相关数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO
‑
d6)δ:9.16(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25(q，6H),7.15(m，4H)，7.02(d，J＝7.5Hz，2H)，6.93(t，1H),5.13(d，J＝5.8Hz，1H)，4.24(q，2H)，4.13
‑
4.07(m，2H)，3.63(q，1H)，2.83(d，J＝7.4Hz，2H)，2.78(dd，1H)，2.71
‑
2.67(dd，1H)，2.15(s，6H)，1.70
‑
1.59(ddt，2H)。
[0016]作为本专利技术进一步的方案：本专利技术还公开了采用本专利技术制备方法制备的洛匹那韦三氟乙酰基杂质在检测和/或控制洛匹那韦质量中的用途。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术运用新的合成路线，完成洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备；合成方法起始物料易得，反应条件简单、温和、收率较高、反应操作简单、反应安全环保；通过对洛匹那韦三氟乙酰基杂质的合成，解决了市售难购买的困境，制备的洛匹那韦三氟乙酰基杂质纯度高，满足用于洛匹那韦原料药的杂质分析，对洛匹那韦的质量研究具有重要意义。
附图说明
[0018]图1为本专利技术实施例所述的洛匹那韦三氟乙酰基杂质的合成路线图；
[0019]图2为本专利技术实施例所述的洛匹那韦三氟乙酰基杂质的核磁氢谱图；
[0020]图3为本专利技术实施例所述的洛匹那韦三氟乙酰基杂质的核磁碳谱图；
[0021]图4为本专利技术实施例所述的洛匹那韦三氟乙酰基杂质的LC
‑
MS谱图。
具体实施方式
[0022]下面将结合具体实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0023]除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或可以通过已知方法制备。
[0024]参阅图1，本专利技术公开了一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，具体为：将洛匹那韦中间体(LPV
‑
2)与三氟乙酸酐或三氟乙酸酯在碱性条件下，以4
‑
二甲氨基吡啶做催化剂在溶剂中反应得到洛匹那韦三氟乙酰基杂质。具体实施例如下：
[0025]实施例1
[0026]向100ml反应瓶中投入LPV
‑
2(5g，11.2mmol)和4
‑
二甲氨基吡啶(0.1g，0.9mmol),二氯甲烷50ml搅拌溶解，加入三乙胺(3.7g，37.0mmol)，降温至0
‑
5℃，缓慢滴加三氟乙酸酐(11.1g，52.9mmol)，滴加完毕，室温下搅拌过夜。反应结束，反应液依次用2N HCl(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)、饱和氯化钠(50ml)洗，≤45℃减压蒸干，余物加入乙酸乙酯20ml，升温至60
‑
65℃，溶清，滴入正庚烷10ml，缓慢降温至0
‑
5，有固体析出，抽滤，滤饼少量乙酸乙酯淋洗，45℃真本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：洛匹那韦中间体与三氟乙酸酐或三氟乙酸酯在碱性条件下，以4
‑
二甲氨基吡啶做催化剂在溶剂中反应得到洛匹那韦三氟乙酰基杂质。2.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，其特征在于，所述的碱为有机碱或无机碱中的任意一种；所述有机碱为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙氨、吡啶中的任意一种；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种。4.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦三氟乙酰基杂质的制备方法，其特征在于，所述的三氟乙酸酯为三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸烯丙酯、三氟乙酸五氟苯酯、三氟乙酸三甲基硅酯中的任...

【专利技术属性】
技术研发人员：张祖良，田磊，王尧，王哲，王志邦，柏俊，谢大卫，蔡玉磊，程俊，卢云霞，
申请(专利权)人：安徽贝克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：