【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备含有“芳环支撑架”的大环肽类化合物的方法，属于有机合成。
技术介绍
1、环肽类化合物是一类结构特殊的环状化合物，在多肽中引入环状结构，不但可以增加多肽的生物稳定性，提高半衰期，还可以增加多肽的刚性，保持空间结构，使其表现出更优良的药理活性，因此环肽在多肽药物的研发中扮演着重要的角色。目前fda批准上市的多肽药物中，有超过60％含有环肽骨架。因此，针对环肽类药物的研究正在受到人们越来越多的关注[参见：(a)k.kaur,i.singh,p.kaur,r.kaur,asian journal of research inbiological and pharmaceutical sciences.2015,3,75-88；(b)j.l.lau,m.k.dunn,bioorganic&medicinal chemistry.2018,26,2700-2707]。然而，传统方法难以高效获取活性多肽类似物进行下游活性筛选。利用化学后期修饰方法对多肽精确修饰可以高效合成多肽衍生物库，并使其携带各种功能。过渡金属催化/诱导的交叉偶联反应是构建环状多肽的高效手段，可以合成得到多样化的环肽类化合物，为药物活性筛选提供环肽分子库。然而，现有的过渡金属催化/诱导的环肽构建策略往往需要使用有毒且昂贵的金属钯或金属铱等试剂，而且大多数针对多肽分子中的活性反应位点(如sh,nh2等)，同时需要预先在多肽分子中引入导向基，这大大限制了该类反应的应用[参见：(a)c.zhang,e.v.vinogradova,a.m.spokoy
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是从酰胺肽出发，利用均相金催化以及银盐添加剂agntf2、agsbf6、或agpf6实现了对多肽中惰性酰胺官能团的高选择性活化，通过分子内交叉偶联反应，提供一种制备含有“芳环支撑架”的大环肽分子的方法。
2、为了解决本专利技术的技术问题，提出的技术方案为：一种芳基支撑环肽的制备方法，它是以酰胺肽和酰氯为原料，其中xh＝nh或nh2，r＝烷基、芳基、烯基、卤素、三氟甲基、酯基、氰基或硝基，在有机溶剂中，碱存在下，室温反应，原位得到肽中间体该肽中间体在均相金催化剂催化下，以及银盐添加剂辅助下，所述银盐添加剂为agntf2、agsbf6、或agpf6；
3、在有机溶剂和碱存在下经分子内交叉偶联反应，得到含有“芳环支撑架”的大环肽分子当酰胺肽为大于或等于5-肽的酰胺肽，同时在第二步交叉偶联反应中有机溶剂<0.5 m，可以得到分子内环化的环肽分子
4、合成路线为如下两种中任意一种：
5、双分子环化：
6、
7、分子内环化：
8、
9、优选的，合成路线1如下:
10、
11、向酰胺肽na2co3(2eq.)、二氯甲烷(4m)的混合溶液中加入邻碘酰氯将混合物在室温搅拌反应6小时，过滤除去沉淀物，用dcm萃取3次；将合并的有机层干燥，真空除去溶剂，得到灰色固体酰胺肽中间体不经进一步纯化直接用于下一步；在厚壁耐压管中加入酰胺肽中间体、金催化剂(10mol％)、agntf2(1.1eq.)、nahco3(2eq.)和mecn(1m)；将反应管密封并在80℃下搅拌加热反应15小时；冷却至室温后，将meoh(5ml)和饱和nacl(0.2ml)添加到混合物中，过滤除去沉淀物；柱层析(300-400目层析硅胶)分离得到环肽产物
12、合成路线2如下:
13、
14、当使用大于或等于5-肽的酰胺肽作为原料，同时在第二步交叉偶联反应中使用低浓度的反应溶剂如乙腈和六氟异丙醇的混合溶液(浓度<0.5m)时,主要生成分子内环化产物；在厚壁耐压管中加入酰胺肽中间体、金催化剂(10mol％)、agntf2(1.1eq.)、nahco3(2eq.)和mecn和六氟异丙醇的混合溶剂(4:1，<0.5m)；将反应管密封并在80℃下搅拌加热反应15小时；冷却至室温后，将meoh(5ml)和饱和nacl(0.2ml)添加到混合物中，过滤除去沉淀物；柱层析(300-400目层析硅胶)分离得到分子内环化的环肽
15、优选的，酰胺肽为以下结构中任意一种：
16、
17、优选的，所述的酰氯化合物为以下结构中任意一种：
18、
19、优选的，反应合成路线为如下任意一种：
20、
21、
22、优选的，合成肽中间体步骤所述的有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，氯仿或乙酸乙酯，所用的碱为na2co3 nahco3或net3；使用乙酸乙酯作为溶剂，选用net3为碱。
23、优选的，金催化剂的用量可以是5％-20％摩尔量；银盐添加剂的用量为1.1-1.6当量。
24、优选的，合成环肽步骤所述的碱为nahco3或na2co3；碱的用量是1.2-2当量。
25、优选的，合成环肽步骤所述的溶剂为乙腈(mecn)、二氯甲烷(dcm)、六氟异丙醇(hfip)、四氢呋喃(thf)中任意一种或多种。
26、上述的制备方法，合成肽中间体步骤所用的溶剂不局限于二氯甲烷，可以是四氢呋喃本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：它是以酰胺肽和酰氯为原料，其中XH＝NH或NH2，R＝烷基、芳基、烯基、卤素、三氟甲基、酯基、氰基或硝基，在有机溶剂中，碱存在下，室温反应，原位得到肽中间体该肽中间体在均相金催化剂催化下，以及银盐添加剂辅助下，所述银盐添加剂为AgNTf2、AgSbF6、或AgPF6；
2.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：酰胺肽为以下结构中任意一种：
4.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：所述的酰氯化合物为以下结构中任意一种：
5.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：反应合成路线为如下任意一种：
6.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：合成肽中间体步骤所述的有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，氯仿或乙酸乙酯，所用的碱为Na2CO3NaHCO3或NEt3；使用乙酸乙酯作为溶剂，选用NEt3为碱。
7.根据权利要求1所述的芳基支撑
8.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：合成环肽步骤所述的碱为NaHCO3或Na2CO3；碱的用量是1.2-2当量。
9.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：合成环肽步骤所述的溶剂为乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、六氟异丙醇(HFIP)、四氢呋喃(THF)中任意一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：它是以酰胺肽和酰氯为原料，其中xh＝nh或nh2，r＝烷基、芳基、烯基、卤素、三氟甲基、酯基、氰基或硝基，在有机溶剂中，碱存在下，室温反应，原位得到肽中间体该肽中间体在均相金催化剂催化下，以及银盐添加剂辅助下，所述银盐添加剂为agntf2、agsbf6、或agpf6；
2.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：酰胺肽为以下结构中任意一种：
4.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：所述的酰氯化合物为以下结构中任意一种：
5.根据权利要求1所述的芳基支撑环肽的制备方法，其特征在于：反应合成路线为如下任意一种：
6.根据...
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