【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物成像与治疗，尤其涉及一种近红外二区荧光共轭有机小分子及其制备方法与应用。
技术介绍
1、癌症仍然是目前威胁人类生命的恶性疾病之一。癌症的有效治疗一直是全世界所面临的一大难题。光疗是一种微创且有效的方式，它提供了一种使用光照射消融肿瘤的便捷方法。近年来，影像引导光疗在肿瘤治疗中引起了广泛的关注，因为它可以提供肿瘤的大小和位置、最佳治疗时间窗口和治疗反应的实时评估等基本信息，在引导光照射、监测治疗过程和优化治疗效果方面显示出很高的潜力。由于肿瘤组织中异常血管化导致的低氧供应与肿瘤细胞快速增殖高耗氧造成肿瘤环境缺氧，长期以来，低氧环境被认为会抑制肿瘤的治疗，并导致肿瘤的增殖和扩散。作为光疗之一的pdt，由于大多数光敏剂优先通过具有能量转移过程的ii型途径发挥作用，以产生单线态氧(1o2)，这涉及大量的氧气(o2)消耗，肿瘤缺氧会严重影响ii型光敏剂的抗肿瘤功效。幸运的是，光敏剂通过i型途径产生高细胞毒性的自由基(羟基自由基，超氧根离子，过氧化氢等)，同时o2依耐性高度减少，是耐受肿瘤缺氧的理想选择。然而，在长波长区域具有高荧光强度的i型光敏剂的研究仍然是一个巨大的挑战。此外，作为一种光可控且有效的癌症治疗方式，ptt使用光敏剂产生局部热量用于癌症消融，几乎不受肿瘤缺氧的限制，也是应对肿瘤缺氧的一种选择。许多研究表明联合治疗技术，比起单一的治疗方法，联合治疗方法具有协同或者叠加效应，能够有效减少毒副作用、解决肿瘤的复杂机理和变化带来的问题、增强治疗效果。
2、nir-ii荧光成像具有较好的组织穿透力、空间分
3、针对目前复杂的癌症疾病而言，还没有单一的成像技术能够提供精准和全面的病理信息，同时多种治疗方式联合治疗能更有效抑制肿瘤生长。因此，开发一种结合多种模态成像技术和多种治疗方式联合治疗的纳米材料可以更加精确的诊断癌症病理和实施更有效的治疗。
4、随着纳米技术的发展，当前被开发用于多模态成像和治疗的纳米材料主要为无机复合纳米材料，它们的缺陷一方面在于无机纳米粒子的生物相容性差，另一方面在于复合纳米材料的多元素成分的不稳定性。因此开发一种单分子有机纳米粒子用于多模态成像与治疗就显得尤为重要。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提出了一种近红外二区(nir-ii，1000～1700nm)荧光共轭有机小分子及其制备方法与应用。本专利技术提供的近红外二区荧光共轭有机小分子被两亲性聚合物包封后的纳米粒子具有多模态成像模式，可以弥补现有纳米材料应对缺氧肿瘤联合治疗方面的不足，该纳米粒子可以具备高生物相容性、光稳定性和水溶性，同时具有优异的pa成像和nir-ii荧光成像能力，还可以与type ipdt和ptt产生联合治疗作用。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
3、本专利技术的技术方案之一：
4、一种制备近红外二区荧光共轭有机小分子的中间体，结构通式如下：
5、
6、其中r1为c4～c24的支链或者直链。
7、更进一步地，制备所述近红外二区荧光共轭有机小分子的中间体的结构式如下：
8、
9、本专利技术的技术方案之二：
10、一种由上述中间体制备的近红外二区荧光共轭有机小分子，其为供体-受体-供体(d-a-d)型结构，结构通式如下：
11、
12、其中r1为c4～c24的支链或者直链。
13、进一步地，所述近红外二区荧光共轭有机小分子的结构式为
14、
15、本专利技术的技术方案之三：
16、一种所述的近红外二区荧光共轭有机小分子的制备方法，包括以下步骤：
17、a.将吡啶-4-硼酸、四(三苯基膦)钯、三(4-溴苯)胺、1,4-二氧六环和碳酸钾水溶液混合，氮气保护，加热至100℃，冷凝回流，反应20h，待反应结束，冷却至室温后，用二氯甲烷萃取反应混合物，得到的有机层用旋蒸干燥，得橙黄色混合物，将所述橙黄色混合物用柱层析法纯化，得到目标黄色固体化合物；
18、b.将上一步得到的目标黄色固体化合物和六正丁基二锡混合，再加入甲苯和四(三苯基膦)钯，氮气保护，加热至110℃，反应20h，将产物冷却至室温后，用柱层析法纯化得到目标固体化合物；
19、c.将上一步得到的目标固体化合物和噻二唑并喹喔啉衍生物混合，加入甲苯和四(三苯基膦)钯，氮气保护，加热至110℃，反应48h，产品冷却至室温后用柱层析法纯化，得到目标固体化合物btt，所述目标固体化合物btt的结构通式如下：
20、
21、其中r1为c4～c24的支链或者直链；
22、d.将上一步得到的目标固体化合物btt、二氯甲烷和三氟甲烷磺酸甲酯混合，室温搅拌24h，反应完成后，将乙醚加入溶液，过滤得到目标固体化合物btt+，结构通式如下：
23、
24、其中r1为c4～c24的支链或者直链。
25、进一步地，在所述近红外二区荧光共轭有机小分子的制备方法中：
26、所述三(4-溴苯)胺、吡啶-4-硼酸与四(三苯基膦)钯的摩尔比为1∶2∶0.02；
27、所述步骤a中得到的目标黄色固体化合物、六正丁基二锡与四(三苯基膦)钯的摩尔比为1∶1.5∶0.017；
28、所述步骤b中得到的目标固体化合物、噻二唑并喹喔啉衍生物与四(三苯基膦)钯的摩尔比为4∶1∶0.1；
29、所述目标固体化合物btt与三氟甲烷磺酸甲酯的摩尔比为1∶4000。
30、更进一步地，所述近红外二区荧光共轭有机小分子的制备方法为：
31、a.在带有磁子的500ml两口圆底烧瓶中加入吡啶-4-硼酸(2.5g,20.6mmol)、四(三苯基膦)钯(239mg,0.20mmol)、三(4-溴苯)胺(5.0g,10.3mmol)、1,4-二氧六环(100ml)和0.5m碳酸钾水溶液(50ml)混合，氮气保护，加热至100℃，冷凝回流，反应20h，待反应结束，冷却至室温后，用二氯甲烷萃取反应混合物，得到的有机层用旋蒸干燥，得橙黄色混合物，将混合物用柱层析法纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1，体积比)，得到目标黄色固体化合物(1.4g，2.9mmol)；
32、b.在带有磁子的200ml的聚合管中加入上一步得到得化合物1.4g(2.9mmol)和六正丁基二锡(2.52g,4.35mmol)，再加入5ml甲苯和四(三苯基膦)钯(55.7mg,0.048mmol)，氮气保护，加热至110℃本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备近红外二区荧光共轭有机小分子的中间体，其特征在于，结构通式如下：
2.一种根据权利要求1所述的中间体制备的近红外二区荧光共轭有机小分子，其特征在于，其为供体-受体-供体型结构，结构通式如下：
3.根据权利要求2所述的近红外二区荧光共轭有机小分子，其特征在于，其结构式为
4.一种权利要求2～3任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的近红外二区荧光共轭有机小分子的制备方法，其特征在于，所述三(4-溴苯)胺、吡啶-4-硼酸与四(三苯基膦)钯的摩尔比为1∶2∶0.02；
6.一种近红外二区荧光共轭有机小分子I型光敏剂，其特征在于，原料包括权利要求2～3任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子和两亲性聚合物，所述近红外二区荧光共轭有机小分子外面包封有所述两亲性聚合物。
7.根据权利要求6所述的近红外二区荧光共轭有机小分子I型光敏剂，其特征在于，所述两亲性聚合物包括Pluronic F127、DSPE-PEG或PS-PEG。
8.一种
9.权利要求2～3任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子或权利要求6～7任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子I型光敏剂在制备用于治疗缺氧肿瘤细胞的光动力药物中的应用。
10.权利要求2～3任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子或权利要求6～7任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子I型光敏剂联合Type IPDT和PTT在制备用于治疗缺氧肿瘤细胞的光动力药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种制备近红外二区荧光共轭有机小分子的中间体，其特征在于，结构通式如下：
2.一种根据权利要求1所述的中间体制备的近红外二区荧光共轭有机小分子，其特征在于，其为供体-受体-供体型结构，结构通式如下：
3.根据权利要求2所述的近红外二区荧光共轭有机小分子，其特征在于，其结构式为
4.一种权利要求2～3任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的近红外二区荧光共轭有机小分子的制备方法，其特征在于，所述三(4-溴苯)胺、吡啶-4-硼酸与四(三苯基膦)钯的摩尔比为1∶2∶0.02；
6.一种近红外二区荧光共轭有机小分子i型光敏剂，其特征在于，原料包括权利要求2～3任一项所述的近红外二区荧光共轭有机小分子和两亲性聚合物，所述近红外二区荧光共轭有机小分子外面包封有所述两亲性聚合物。
7.根据权利要求6所述的近红外...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨震，胡晓明，张诚，林宏心，黄维，
申请(专利权)人：福建师范大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。