【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别是涉及一种联苯衍生物、药物组合物及其应用。
技术介绍
1、
2、目前广泛使用的重编程方法多通过病毒或者其它类型的载体来过表达以oct4为代表的重编程转录因子(takahashi k,et al.，cell，2006，126(4)：663-676；takahashi kand yamanaka s，cell，2007，131(5)：861-872)；yu j,et al.science.2007；318:1917–1920)。此类方法在诱导多能干细胞(ipsc)的临床使用上存在潜在的临床风险，例如病毒载体的使用带来的致瘤性隐患；此外，载体的复杂gmp生产工艺也带来了诱导多能干细胞临床监管复杂性，进一步的，此类产品会因为载体的使用带来成本的高昂。因此，如果可以用化学物质实现选择性的基因调节，从而改变重编程转录因子表达的状态，那么将不需要“重编程基因”的异位表达。
3、wnt/β-catenin通路是一种进化上保守的信号级联，对胚胎发育、细胞活力和组织再生至关重要，而且其失调与肿瘤发生有关(h.clevers和r.nusse，cell,2012,149:1192-1205)。因此，wnt信号通路的上下游调节已成为多个领域的研究热点。
4、目前，已有多种wnt信号通路中核心蛋白抑制剂被开发应用。gsk3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是wnt通路中的关键抑制剂。chir99021是一种广为应用的gsk3抑制剂，它对维持哺乳动物胚胎的多能性具有非常显著的作用(meek等，stem ce
5、cmgc激酶家族以其亚家族成员的首字母缩写命名，包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)、丝裂原激活蛋白激酶(mapk)、糖原合酶激酶(gsk)和cdc样激酶(clk)。cmgc激酶在生物体中高度保守(chowdhury i等，cancers(basel).2023jul 28；15(15):3838)。以clk为例，它能够磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基(manning g等，science.2002；298:1912–1934)。clk的结构非常典型，由n叶和c叶组成，这些n叶和c叶由蛋白质主链的“铰链”区域连接，分布在n区和c区之间的结构为β链和α螺旋的催化结构域(bullock a等，structure.2009；17:352–362；keri g等，curr.signal transduct.ther.2006；1:67–95)。clk通过调节关键wnt相关基因的可变剪接，进一步实现wnt信号通路的调节(tam b.y等，cancer lett.2019:s0304383519304732)。clk激酶的典型代表包括clk3和clk4等。cmgc另一亚家族成员丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，mapk)是一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其典型代表包括jnk1激酶(c-jun氨基末端激酶1，c-jun n-terminalkinase 1)。
6、ste激酶家族参与调控map激酶和cmgc激酶家族，在各种细胞外和细胞内信号的转导中发挥核心作用，比如，ste20激酶家族成员hpak1通过gtp酶就来调节jnk map激酶通路(brown jl等，curr biol.1996may 1；6(5):598-605)。ste激酶家族成员tnik(traf2 andnck-interacting kinase，tnik)，也是β-catenin-tcf4转录复合物的调控组分之一。tnik可通过与β-catenin和tcf4直接相互作用来促进wnt信号通路下游靶基因的激活，在细胞骨架形成及发育中起着重要的作用(fu等，jbc，1999，(274)：30729-30737；mahmoudi等，embo，2009，(28)：3329-3340)。tnik抑制剂ncb-0846可通过下调tgfbri的表达来负调控tgf-β/smad信号通路，进而抑制肿瘤的上皮-间质转化过程(sugano等，br j cancer，2021，(124)：228-236)。
7、除wnt通路中的关键蛋白之外，目前wnt通路上下游的多种激酶也已经被证明是wnt信号的重要调控因素，例如酪氨酸激酶(tyrosine kinase)，酪氨酸激酶是在细胞中催化磷酸基团从atp中转移到蛋白质的酪氨酸残基上的酶，起到调控细胞中信号通路的“开”与“关”。受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，rtks)是酪氨酸激酶中的一种，其通过配体与其胞外域的结合而被激活(hanks sk等，science.1988jul 1；241(4861):42-52)。pdgfrs是受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，rtks)家族中的核心成员之一，包含pdgfrα和pdgfrβ两个亚型(guérit等，cellular and molecular life sciences,2021,78:3867-3881)。pdgfrα也可以通过抑制wnt9a/β-catenin信号通路，促进多个细胞谱系的早期发育(bartoletti等，developmental biology，2020，(1)：36-46；sun等，cellstem cell,2020(26):707-721)。su5402是一种可同时作用于fgf、vegf及pdgf信号通路的抑制剂。su5402可通过作用于血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growthfactor receptors，pdgfrs)对wnt信号进行调控。
8、值得注意的是，虽然上述wnt途径的上下游通路均能对wnt通路产生一定的影响，包括gsk3抑制剂chir99021，pdgf信号通路的抑制剂su5402，以及tnik抑制剂ncb-0846均能调节一定的生理变化，但它们既不能同时对多个wnt途径上游激酶同时产生抑制作用，也不能在体细胞重编程过程中增加重编程核心基因oct4的表达，从而进一步影响其他重编程基因，增加体细胞重编程发生的几率。
技术实现思路
1、基于此，有必要提供一种联苯衍生物及包含其的药物组合物，该衍生物基于多个结构相似的wnt上游激酶的进行设计，能够通过至少一个wnt上游途径对该通路进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种联苯衍生物，所述联苯衍生物具有式I所示的结构，或为式I所示的结构在药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、同分异构体或前药；
2.根据权利要求1所述的联苯衍生物，其特征在于，所述R1选自以下结构之一：
3.根据权利要求2所述的联苯衍生物，其特征在于，所述R1选自以下结构之一：
4.根据权利要求1所述的联苯衍生物，其特征在于，所述A环选自以下结构之一：
5.根据权利要求3所述的联苯衍生物，其特征在于，所述A环选自以下结构之一：
6.根据权利要求3所述的联苯衍生物，其特征在于，所述A环选自以下结构之一：
7.根据权利要求1所述的联苯衍生物，其特征在于，所述联苯衍生物具有式I-1～I-18中任一项所示的结构，或为式I-1～I-18中任一项所示的结构在药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、同分异构体或前药；
8.一种药物组合物，包括权利要求1～7任一项所述的联苯衍生物，以及至少一种药学上可接受的载体。
9.权利要求1
10.一种细胞重编程的方法，包括以下步骤：
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，进行所述接触处理时，所述联苯衍生物的浓度为1μM～50μM。
12.权利要求1～7任一项所述的联苯衍生物或权利要求8所述的药物组合物在激酶抑制中的应用，其中，所述激酶包括TK激酶家族、STE激酶家族以及CMGC激酶家族中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述激酶包括PDGFRα、TNIK、CLK4以及JNK1中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种联苯衍生物，所述联苯衍生物具有式i所示的结构，或为式i所示的结构在药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、同分异构体或前药；
2.根据权利要求1所述的联苯衍生物，其特征在于，所述r1选自以下结构之一：
3.根据权利要求2所述的联苯衍生物，其特征在于，所述r1选自以下结构之一：
4.根据权利要求1所述的联苯衍生物，其特征在于，所述a环选自以下结构之一：
5.根据权利要求3所述的联苯衍生物，其特征在于，所述a环选自以下结构之一：
6.根据权利要求3所述的联苯衍生物，其特征在于，所述a环选自以下结构之一：
7.根据权利要求1所述的联苯衍生物，其特征在于，所述联苯衍生物具有式i-1～i-18中任一项所示的结构，或为式i-1～i-18中任一项所示的结构在药学上可接受的盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏君，陈细平，魏梦雅，颜若蓉，
申请(专利权)人：武汉睿健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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