【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法。
技术介绍
1、伊万卡塞作为一种钙敏感受体(casr)激动剂，可提高casr对钙离子的敏感性，直接抑制pth的分泌和甲状旁腺细胞的增殖，从而降低血液pth浓度。本品不会增加肠道对钙和磷的吸收，从而避免了活性维生素d等药物可能引起的血钙和血磷升高。伊万卡塞于2018年首次获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进，于2019年获批用于治疗无法接受甲状旁腺切除术或甲状旁腺切除术后复发的甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进患者的高钙血症。
2、伊万卡塞是一种芳基烷基胺化合物，其结构如下：
3、
4、目前伊万卡塞的合成方法主要采用以下反应路线进行：
5、
6、在对依伏卡塞原料药进行工艺研究时，在进行第4步buchwald-hartwig偶联反应的过程中有二取代杂质甲酯的产生，进一步水解生成了依伏卡塞二取代杂质。
7、在原料中需对该杂质进行含量检测，以确保制备得到原料药符合药用标准，因此需寻找一种能够制备依伏卡塞二取代杂质的方法来为依伏卡塞二取代杂质的研究提供对照品是必要的。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，来为依伏卡塞二取代杂质的研究提供对照品。
2、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其创新点在于：该二取代杂质的化学结构式为：其合成路线具体如下：
3
4、进一步的，所述二取代杂质的制备方法具体包括以下步骤：
5、步骤1：以依伏卡塞的中间体吡咯烷盐为原料，在溶剂中通过钯催化剂、膦配体和相转移催化剂作用下与过量的4-溴苯乙酸甲酯反应，制得化合物a；
6、步骤2：将化合物a置于水/乙醇混合溶剂中，然后向其中加入碱，在碱性条件下水解制得目标依伏卡塞二取代杂质。
7、进一步的，所述步骤1中，依伏卡塞中间体吡咯烷盐与4-溴苯乙酸甲酯的摩尔投料量比为1：2～3；
8、所使用的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6中的一种；
9、所使用的溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲苯中的一种；
10、所使用的钯催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯、(dba)3pd2中的一种。
11、进一步的，所述步骤1中的反应温度为110～130℃，反应时长为4～6小时。
12、进一步的，所述步骤2中的水解温度为40～50℃，碱为氢氧化钠。
13、进一步的，所述步骤2中在水解后，需要先调解ph至5～6，然后将得到的固体进行过滤、干燥，得到纯度为85％以上的高纯度依伏卡塞二取代杂质，提升依伏卡塞二取代杂质的纯度。
14、进一步的，所述步骤1中，依伏卡塞中间体吡咯烷盐与4-溴苯乙酸甲酯的摩尔投料量比为1:2.5；
15、所使用的相转移催化剂为四丁基溴化铵；
16、所使用的溶剂为n，n-二甲基乙酰胺；
17、所使用的钯催化剂为醋酸钯。
18、进一步的，所述步骤1中反应结束后得到混合物，需要先对混合物进行降温、加水处理，再利用乙酸乙酯进行萃取、分液后干燥、过滤，最后通过柱层析纯化或hplc制备得到化合物a。
19、进一步的，所述步骤1中，在反应之前还可以加入碳酸铯、碳酸铯或碳酸钾。
20、本专利技术的优点在于：
21、本专利技术以依伏卡塞的中间体吡咯烷盐为原料制得的依伏卡塞二取代杂质，解决了该依伏卡塞二取代杂质的制备问题，在步骤一中在反应结束后得到混合物，需要先对混合物进行降温、加水处理，再利用乙酸乙酯进行萃取、分液后干燥、过滤，最后通过柱层析纯化或hplc制备得到的化合物a纯度较高，再经过步骤二即可得到纯度达到85％以上的高纯度依伏卡塞二取代杂质，为依伏卡塞中杂质的研究提供了对照品，可在原料中对该依伏卡塞二取代杂质进行含量检测，以确保制备得到原料药符合药用标准。
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1.一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：该二取代杂质的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述二取代杂质的制备方法具体包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，依伏卡塞中间体吡咯烷盐与4-溴苯乙酸甲酯的摩尔投料量比为1：2～3；
4.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的反应温度为110～130℃，反应时长为4～6小时。
5.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的水解温度为40～50℃，碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中在水解后，需要先调解pH至5～6，然后将得到的固体进行过滤、干燥，得到高纯度依伏卡塞二取代杂质。
7.根据权利要求3所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，依伏卡塞中间体吡咯烷盐与4-溴苯乙酸甲酯的摩尔投料
8.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中反应结束后得到混合物，需要先对混合物进行降温、加水处理，再利用乙酸乙酯进行萃取、分液后干燥、过滤，最后通过柱层析纯化或HPLC制备得到化合物A。
9.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，在反应之前还可以加入碳酸铯、碳酸铯或碳酸钾。
...【技术特征摘要】
1.一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：该二取代杂质的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述二取代杂质的制备方法具体包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，依伏卡塞中间体吡咯烷盐与4-溴苯乙酸甲酯的摩尔投料量比为1：2～3；
4.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的反应温度为110～130℃，反应时长为4～6小时。
5.根据权利要求2所述的一种依伏卡塞二取代杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的水解温度为40～50℃，碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求2所述的一种依...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐群，王磊，郭力铭，孙政，黄常康，张芮，
申请(专利权)人：江苏嘉逸医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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