【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于杂环化合物合成，具体涉及一种光甘草定的制备方法。
技术介绍
1、20世纪70年代，saitoh, t等人首次从一种甘草的根中分离出一种异黄酮并通过x射线衍射确认了它的结构，将其命名为glabridin，中文名光甘草定。nerya等人研究表明，光甘草定可以和酪氨酸酶形成一个稳定的复合物，从而干扰酪氨酸酶的正常运作，从而有效抑制酪氨酸酶依赖性黑色素的生物合成；同时，它在细胞色素p450/nadph氧化系统中显示出很强的抗自由基氧化作用，能明显抑制体内新陈代谢所产生的自由基，以免对氧化敏感的生物大分子(如低密度脂蛋白ldl、dna)和细胞膜等被自由基氧化损伤，从内而外抑制dhi、dhica两种黑色素原的产生，最终整体减少黑色素含量。目前光甘草定已经通过人体安全剂量测试，一般应用于开发中高端美白化妆品中。
2、然而，甘草中光甘草定的含量仅占百分之二左右，同时甘草中具有多种结构相近的异黄酮类化合物，使得光甘草定在利用天然植物进行提取纯化时，因生长周期长、使用大量有机溶剂、纯度低等原因，无法大量获取，导致当前价格昂贵且产量难以满足需求的局面。因此人们开始转向人工合成的获取光甘草定，下面介绍三条已经报道的合成路线。
3、第一条路线为李永等人于2022年在molecular diversity上发表的光甘草定及其类似物的合成，路线：7-羟基香豆素历经snar反应、卤代、炔烃关环、suzuki偶联、还原α,β不饱和内酯、mitsunobu反应关环，最后去保护得到光甘草定消旋品。该路线主要问题在于卤代用到易挥发
4、第二条路线为纪文华等人的中国专利cn103030647b，路线：从间苯二酚出发，甲基保护后，傅克酰基化、willgerodt-kindler重排、水解，再次傅克酰基化得到异黄酮环，氢化、环化、还原，最后去保护得到光甘草定消旋品。该路线较长且用到了三氯化铝、硫磺、氢气等不适合工业放大规模生产时使用的试剂，且氢化时也要用贵金属比如雷尼镍以及钯碳等。
5、第三条路线为日本专利申请jp2006008604a，路线：从2,4-二羟基苯甲醛出发，甲磺酸保护后，还原、氯代、腈化、水解、酰氯活化、傅克酰基化、吡喃环关环、异黄酮关环、还原，最后去保护得到光甘草定消旋品。该路线未用贵重催化剂，但使用了剧毒的甲磺酰氯、氰化钠、甲醛以及强烈吸湿的三氯化铝等，路线更加冗长，同样不适合用于规模生产。
6、上述方法中的溴单质、氰化钠、硫磺、甲醛等危险化学品往往不兼容工厂生产管道，同时产生大量污染环境的废气废水，而且存在高温反应以及使用贵重催化剂等缺点。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的目的在于提供一种光甘草定的制备方法。
2、本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
3、一种光甘草定的制备方法，按如下合成路线制备：
4、，
5、其中，步骤1具体包括：室温下将2,4-二羟基苯甲醛（化合物1）、无机碱和乙腈混匀后向其中滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后加热至70-80℃回流4-8h得到2,4-二甲氧基苯甲醛（化合物2）；
6、步骤2具体包括：将磷叶立德与四氢呋喃混匀后，在氮气或稀有气体氛围及冰浴下向其中加入有机碱反应0.5h，再向反应体系中加入化合物2的四氢呋喃溶液继续在冰浴下反应1-3h得到2,4-二甲氧基-1-(2-甲氧基乙烯基)苯（化合物3）；
7、步骤3具体包括：室温下将化合物3、路易斯酸和四氢呋喃混合后反应1-4h得到2,4-二甲氧基苯乙醛（化合物4）；
8、步骤4具体包括：冰浴下，将化合物4、2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐、亚氯酸钠于叔丁醇、四氢呋喃与水的混合液中反应0.5-1h，再转移至室温下反应继续反应0.5-1h得到2,4-二甲氧基苯乙酸（化合物5）；
9、步骤5具体包括：室温下将化合物1、氯化钙二水合物、有机碱、3-甲基-2-丁烯醛在乙醇中混匀，加热至70-80℃回流1-2h得到5-羟基-2,2-二甲基-2h-色烯-6-甲醛（化合物6）；
10、步骤6具体包括：在氮气或稀有气体氛围下，将化合物5、化合物6、有机碱、乙酸酐中混匀，加热至140-150℃回流2-4h得到3-(2,4-二甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2h,8h-吡喃并[2,3-f]色烯-2-酮（化合物7）；
11、步骤7具体包括：室温下，在氮气或稀有气体氛围中将化合物7、还原剂和四氢呋喃混合后反应5-12h得到6-(2-(2,4-二甲氧基苯基)-3-羟丙基)-2,2-二甲基-2h-甲烯-5-醇（化合物8）；
12、步骤8具体包括：室温下，将化合物8、三苯基膦溶于四氢呋喃后，加入偶氮类试剂反应3-5h得到3-(2,4-二甲氧基苯基)-8,8-二甲基-3,4-二氢-2h,8h-吡喃并[2,3-f]色烯（化合物9）；
13、步骤9具体包括：在氮气或稀有气体氛围下将化合物9溶于二氯甲烷中，然后置于干冰丙酮浴中冷却，再向体系中加入卤化硼反应3-5h得到4-(8,8-二甲基-3,4-二氢-2h,8h-吡喃并[2,3-f]色烯-3-基)苯-1,3-二醇即光甘草定（化合物10）。
14、优选的，步骤1中化合物1、无机碱、硫酸二甲酯的摩尔比为1:(1.2-1.6):(0.6-0.8)，更优选为1:1.2:0.6。
15、优选的，步骤1中所述无机碱为碳酸钾、碳酸铯、钠氢中的至少一种，更优选为碳酸钾。
16、优选的，步骤2中磷叶立德、有机碱、化合物2的摩尔比为(1.1-1.2):(1.2-1.3):1，更优选为1.1:1.2:1。
17、优选的，步骤2中所述磷叶立德为(甲氧基甲基)三苯基溴化膦或(甲氧基甲基)三苯基氯化膦中的任一种，更优选为(甲氧基甲基)三苯基氯化膦。
18、优选的，步骤2中所述有机碱为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、正丁基锂中的任一种，更优选为双(三甲基硅烷基)氨基钾。
19、优选的，步骤3中化合物3、路易斯酸的摩尔比为1:(2-3)，更优选为1:2。
20、优选的，步骤3中所述路易斯酸为盐酸、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶中的任一种，更优选为盐酸。
21、优选的，步骤4中化合物4、2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐、亚氯酸钠的摩尔比为1:(3-5):(1.2-1.4):(1.2-1.4)，更优选为1:3:1.3:1.3。
22、优选的，步骤4中所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾中的任一种，更优选为磷酸二氢钠。
23、优选的，步骤5中化合物1、氯化钙二水合物、有机碱、3-甲基-2-丁烯醛的摩尔比为1:(0.7-0.8):(2-2.5):(1.1-1.2)，更优选为1:0.8:2:1.1。
24、优选的，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种光甘草定的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备：
2.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤1中化合物1、无机碱、硫酸二甲酯的摩尔比为1:(1.2-1.6):(0.6-0.8)；所述无机碱为碳酸钾、碳酸铯、钠氢中的至少一种。
3.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤2中磷叶立德、有机碱、化合物2的摩尔比为(1.1-1.2):(1.2-1.3):1；所述磷叶立德为(甲氧基甲基)三苯基溴化膦或(甲氧基甲基)三苯基氯化膦中的任一种；所述有机碱为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、正丁基锂中的任一种。
4.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤3中化合物3、路易斯酸的摩尔比为1:(2-3)；所述路易斯酸为盐酸、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶中的任一种。
5.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤4中化合物4、2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐、亚氯酸钠的摩尔比为1:(3-5):(1.2-1.4):(1.2-1.4)；所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠、
6.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤5中化合物1、氯化钙二水合物、有机碱、3-甲基-2-丁烯醛的摩尔比为1:(0.7-0.8):(2-2.5):(1.1-1.2)；所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙醇钠中的任一种。
7.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤6中化合物5、化合物6、有机碱、乙酸酐的摩尔比为1:1:(2.5-3):(6-8)；所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的任一种。
8.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤7中化合物7和还原剂的摩尔比为1:(5-6)；所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂中的任一种。
9.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤8中化合物8、三苯基膦、偶氮类试剂的摩尔比为1:(1.2-1.4):(1.2-1.4)；所述偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯中的任一种。
10.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤9中化合物9和卤化硼的摩尔比为1:(3-4)；所述卤化硼为三氯化硼、三溴化硼中的任一种。
...【技术特征摘要】
1.一种光甘草定的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备：
2.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤1中化合物1、无机碱、硫酸二甲酯的摩尔比为1:(1.2-1.6):(0.6-0.8)；所述无机碱为碳酸钾、碳酸铯、钠氢中的至少一种。
3.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤2中磷叶立德、有机碱、化合物2的摩尔比为(1.1-1.2):(1.2-1.3):1；所述磷叶立德为(甲氧基甲基)三苯基溴化膦或(甲氧基甲基)三苯基氯化膦中的任一种；所述有机碱为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、正丁基锂中的任一种。
4.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤3中化合物3、路易斯酸的摩尔比为1:(2-3)；所述路易斯酸为盐酸、对甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶中的任一种。
5.根据权利要求1所述光甘草定的制备方法，其特征在于，步骤4中化合物4、2-甲基-2-丁烯、磷酸缓冲盐、亚氯酸钠的摩尔比为1:(3-5):(1.2-1.4):(1.2-1.4)；所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾中的任一种。
【专利技术属性】
技术研发人员：乔创，黄宇，
申请(专利权)人：深圳创元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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