【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿戈美拉汀的制备方法，属于药物合成。
技术介绍
1、阿戈美拉汀(agomelat ine)，化学名称n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，是新型的安眠药，其主要的作用机制是刺激松果体分泌褪黑素，同时抑制五羟色胺对于大脑抑制作用，从而既能促进睡眠，又能抗抑郁，并且副作用较少，耐药性好，临床上主要治疗成人抑郁症。其结构式如下：
2、
3、现有文献中公开的关于阿戈美拉汀的合成，具有代表性的路线主要包括以下几种，如现有文献报道的以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料,与2-溴乙酸乙酯发生缩合反应，然后用硫脱氢芳构化,再经皂化、酰氯化、氨化、脱水得到关键中间体7-甲氧基-1-萘乙腈，再经雷尼镍还原得到中间体7-甲氧基-1-萘乙胺,最后乙酰化得终产物阿戈美拉汀，该合成路线如下：
4、
5、但该路线存在反应步骤多，且整体的反应收率低，同时反应过程中的芳构化反应需要高温，以及氰基还原需要raney ni催化剂，安全性要求高，不利于工业化生产。
6、又如欧洲专利申请(公开号ep2562151a)报道的以价格便宜的β-萘酚为起始原料，经乙酰化，α-氯乙酰化，酮羰基还原，酚羟基甲基化，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，再与水合肼反应，得到中间体7-甲氧基-1-萘乙胺,最后乙酰化得终产物阿戈美拉汀，该合成的反应路线如下：
7、
8、在该路线的合成中，虽然起始原料采用β-萘酚具有原料易得的优点，但是，该合成路线中采用了毒性较大的水合肼，以及在合成过程中采用
技术实现思路
1、本专利技术针对以上现有技术中存在的问题，提供一种阿戈美拉汀的制备方法，解决的问题是如何提供新的路线，且具有反应路线更安全和产物收率高。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种阿戈美拉汀的制备方法，该方法包括将式8化合物与醋酐进行反应得到最终产物式1化合物阿戈美拉汀；
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4、其特征在于，该方法还包括以下步骤：
5、a、在碱金属的氢氧化物存在下，将式4化合物与硫酸二甲酯在醇溶剂一和水的混合溶剂中进行反应，得到式5化合物；
6、
7、b、使式5化合物在硼氢化物的催化作用下进行催化还原反应，得到式6化合物；
8、
9、c、在叔丁醇钾的作用下，将式6化合物与苄胺进行反应，得到式7化合物；
10、
11、d、在含钯催化剂的催化作用下，使式7化合物进行催化加氢还原反应，得到式8化合物；
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13、本专利技术通过对合成路线进行改进，先使式4化合物中的酯键基团在碱的存在下与硫酸二甲酯进行形成相应的甲氧基基团，避免该步反应中先进行羰基还原需采用四氯化钛等强腐性催化体系的缺陷，通过采用本专利技术改进后的路线只需采用硼氢化物进行加氢还原就能够使相应的式5化合物中的羰基还原为羟基形成化合物6，并利用该羟基与苄胺进行反应得到中间体后，只需采用含钯催化剂作用下可将式7化合物中的双键和苄基一步法还原而得到阿戈美拉汀的关键中间体式8化合物或其酸式盐如盐酸盐，且采用钯炭具有反应条件温和，后处理也简单，更易于回收钯催化剂，不仅产物收率高且成本低的优势；同时，由于反应路线的改进，使反应过程中形成中间体式7化合物的结构，有效的避免采用二氯二氰基苯配芳构化试剂，且无需采用安全操作要求严格的雷尼镍进行加氢还原氰基等方式，更有效的提高反应的效率和安全性，也能够实现提供新的合成路线的同时保证中间体及产物的收率和质量。
14、在上述的阿戈美拉汀的制备方法中，作为优选，步骤a中所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；所述醇溶剂一选自c1～c4的低级醇溶剂。通过在碱金属的氢氧化物作用下能够使反应更有效的进行，使式4化合物中的酯键基团与硫酸二甲酯进行反应形成甲氧基的基团，且中间体产物收率高的优点；上述采用醇溶剂和水的混合体系能使反应更温和的进行，对于上述的低级醇溶剂如可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇等。
15、在上述步骤a的反应过程中，在反应结束后可根据需要进行后处理除去溶剂等得到相应的中间体式5化合物。作为更进一步的优选，步骤a中所述反应结束后，向反应液中加入酸(可以采用盐酸或稀硫酸等无机酸溶液)调体系的ph值至中性，再进行减压浓缩除去醇溶剂一，然后，向剩余物中加入非水溶性溶剂进行萃取，有机层用水洗涤后，蒸馏除去溶剂至干，得到相应的中间体式5化合物，上述非水溶性溶剂最好可以是二氯甲烷或乙酸乙酯等。
16、对于上述步骤a中的反应中原料可以根据各原料的用量情况进行适当的调整，使反应能更充分的反应，减少原料的浪费。作为更进一步优选，最好使上述步骤a中所述式4化合物与硫酸二甲酯的摩尔比为1：1.2～1.5，有利于提高原料的转化率，提高中间体的产物收率和质量，也更有利于减少原料的浪费。对于反应过程中采用的醇溶剂可以根据本领域的一般用量要求均可。进一步的讲，最好使所述式4化合物与碱金属的氢氧化物的摩尔比为1：1.1～1.3。
17、在上述的阿戈美拉汀的制备方法中，作为优选，步骤b中所述硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂中的一种或几种。由于本专利技术先将酯键进行反应形成甲氧基的基团，从而使对羰基进行加氢还原更容易进行，只需采用硼氢化物进行催化加氢还原即能够使羰基转化加氢形成相应的羟基，且反应转化率高，也避免了采用四氯化钛等强腐蚀性催化剂进行还原，有利于安全生产。作为更进一步的优选，步骤b中所述式5化合物与硼氢化物的摩尔比为1：1.1～1.5。
18、在上述的阿戈美拉汀的制备方法中，步骤b中的反应一般在有机溶剂中进行，能够使反应更温和的进行。对于有机溶剂的用量可以根据本领域的一般用量均可。作为进一步的优选，步骤b中所述反应在醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环(1，4-二氧六环)中的一种或几种，且所述催化还原反应的温度为40℃～60℃。
19、作为更进一步的优选，最好使步骤b中所述反应结束后，向反应液中加入酸进行淬灭，再进行蒸馏除去溶剂，然后加入非水溶性有机溶剂和水的混合液进行萃取，得到的有机相进行蒸馏除去溶剂得到中间体式6化合物。通过加酸如可以是盐酸溶液或稀硫酸溶液进行淬灭，有利于更好的保证中间体产物的质量，减少其它杂质的产生，上述的非水溶性有机溶剂如可以是乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿等溶剂进行萃取，通过萃取处理能够更好的除去有溶性的杂质，提高中间体产物的纯度质量。
20、在上述的阿戈美拉汀的制备方法中，作为优选，步骤d中所述含钯催化剂选自氢氧化钯催化剂或含钯的质量百分数为5％～10％的钯炭催化剂。由于通过使化合物6与苄胺进行反应后再进行还原反应，使反应能更有效的进行，无需采用雷尼镍的等催化剂，且更重要的是，本专利技术通过采用含钯催化剂进行催化加氢，能够直接将式7化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿戈美拉汀的制备方法，该方法包括将式8化合物与醋酐进行反应得到最终产物式1化合物阿戈美拉汀；
2.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤A中所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；所述醇溶剂一选自C1～C4的低级醇溶剂。
3.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤B中所述硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤B中所述反应在醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种，且所述催化还原反应的温度为40℃～60℃。
5.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤D中所述含钯催化剂选自氢氧化钯催化剂或含钯的质量百分数为5％～10％的钯炭催化剂。
6.根据权利要求1-5任意一项所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤D中所述催化加氢还原反应在醇溶剂二中进行，所述醇溶剂二选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种。
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8.根据权利要求1-5任意一项所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应的温度为0℃～10℃；步骤D中所述催化加氢还原反应的温度为20℃～30℃。
9.根据权利要求1-5任意一项所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式4化合物通过以下步骤合成：
10.根据权利要求9所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自三乙胺、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种；所述路易斯酸选自三氯化铝。
...【技术特征摘要】
1.一种阿戈美拉汀的制备方法，该方法包括将式8化合物与醋酐进行反应得到最终产物式1化合物阿戈美拉汀；
2.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤a中所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；所述醇溶剂一选自c1～c4的低级醇溶剂。
3.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤b中所述硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤b中所述反应在醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种，且所述催化还原反应的温度为40℃～60℃。
5.根据权利要求1所述阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，步骤d中所述含钯催化剂选自氢氧化钯催化剂或含钯的质量百分数为5％～10％的钯炭催化剂。
【专利技术属性】
技术研发人员：张道明，卢振宇，杨勇，池骋，刘亚清，
申请(专利权)人：浙江东亚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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