一种依替非巴肽的合成制备工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种依替非巴肽的合成制备工艺，所述方法如下：（１）液相合成肽段１：Ｍｐｒ（Ｘ）－Ｈａｒ（Ｒ４）－Ｇｌｙ－ＯＨ；（２）液相合成肽段２：Ｒ１－Ａｓｐ（Ｒ２）－Ｔｒｐ（Ｒ３）－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（Ｙ）－ＮＨ２；（３）将肽段１和肽段２缩合，制得全保护的肽段３：Ｍｐｒ（Ｘ）－Ｈａｒ（Ｒ４）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（Ｒ２）－Ｔｒｐ（Ｒ３）－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（Ｙ）－ＮＨ２；（４）将肽段３脱保护基，得到线性肽：Ｍｐｒ（Ｘ）－Ｈａｒ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（Ｙ）－ＮＨ２；（５）将线性肽氧化合成二硫桥键，制得环肽：本发明专利技术采用先合成线性肽，再环化的方法，使得收率大幅度提高，最后通过纯化制备得到产品，成本降低，适合于工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种依替非巴肽的合成制备工艺，属于生物
(二)
技术介绍
冠心病是西方发达国家的第一死亡原因，每年有数百万人发病，我国虽然发病率不如西方发达国家，但是每年约有100 200万人，并且有不断上升的趋势，虽然现代技术可以采用成形或者搭桥手术进行治疗，但是手术后再次生病的几率比较高，而且还需要药物治疗。而依替非巴肽正是一种高效的血小板多肽拮抗剂，这种药物要能够直接阻断血小板糖蛋白受体和配体的结合，从而使心脏得到供血，减轻或者消除冠心病的症状。 关于依替非巴肽的合成报道已经有很多，涉及到固相合成以及部分液相合成方法。 目前在世界上作为此产品的原研厂商bechem公司，对此产品的合成主要包 含两个合成方案。分别是液相合成法和固相合成法，液相合成法主要是通过片段多肽 的合成，包含如下合成步骤1、首先通过最常规的多肽縮合方法，合成三肽片段(Trt) Mpr-Lys(TFA)-Gly-Ome，然后通过胍基化反应将Lys转变为Har，之后进行皂化和酸中和 得到(Trt)Mpr-Lys(TFA)-Gly-OH。 2、利用活化酯的方法制备Z-Asp (otbu)-OSu，然后与 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依替非巴肽的合成制备工艺，所述方法包括如下步骤：　　（１）液相合成肽段１：Ｍｐｒ（Ｘ）－Ｈａｒ（Ｒ↓［４］）－Ｇｌｙ－ＯＨ；　　（２）液相合成肽段２：Ｒ↓［１］－Ａｓｐ（Ｒ↓［２］）－Ｔｒｐ（Ｒ↓［３］）－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（Ｙ）－ＮＨ↓［２］；　　（３）将肽段１和肽段２缩合，制得全保护的肽段３：Ｍｐｒ（Ｘ）－Ｈａｒ（Ｒ↓［４］）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（Ｒ↓［２］）－Ｔｒｐ（Ｒ↓［３］）－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（Ｙ）－ＮＨ↓［２］；　　（４）将肽段３脱保护基，得到线性肽：Ｍｐｒ（Ｘ）－Ｈａｒ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（Ｙ）－ＮＨ↓［２］、或Ｍｐｒ（Ｘ）－Ｈａｒ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ｐｒｏ－...

【技术特征摘要】
一种依替非巴肽的合成制备工艺，所述方法包括如下步骤(1)液相合成肽段1Mpr(X)-Har(R4)-Gly-OH；(2)液相合成肽段2R1-Asp(R2)-Trp(R3)-Pro-Cys(Y)-NH2；(3)将肽段1和肽段2缩合，制得全保护的肽段3Mpr(X)-Har(R4)-Gly-Asp(R2)-Trp(R3)-Pro-Cys(Y)-NH2；(4)将肽段3脱保护基，得到线性肽Mpr(X)-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Y)-NH2、或Mpr(X)-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2、或Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Y)-NH2、或Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2；(5)将线性肽氧化合成二硫桥键，制得环肽其中R1为Fmoc-，Z-，或者Boc-；Asp(R2)为侧链R2保护的天冬氨酰基；R2为-Otbu或者-Obzl；Trp(R3)为侧链R3保护的色氨酰基；R3为-Boc或者-H；Har(R4)为侧链R4保护的高精氨酰基；R4为-Pbf、-Mtr、-Mbs、-Boc、(Boc)2或者氢；Mpr(X)为巯基X保护的巯基丙酸；X为-Acm或-Trt；Cys(Y)-NH2为巯基Y保护的半胱氨酰胺；Y为-Acm或-Trt。F200910156804XC00011.tif2. 如权利要求l所述依替非巴肽的合成制备工艺，其特征在于所述步骤(1)如 下先合成NH2-Gly-0me，然后和a氮端保护的Har (R4)反应，得到a氮端保护的 Har (R4) -Gly-Ome脱a氮端保护之后与Mpr ...

【专利技术属性】
技术研发人员：路杨，徐峰，杨东晖，穆斌，
申请(专利权)人：江苏诺泰制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]