本发明专利技术涉及化合物、包含这些化合物的组合物、以及使用这些化合物和化合物组合物的方法。这里所述的化合物、组合物和方法可用于治疗性调节离子通道功能，以及治疗疾病和疾病症状，特别是由某些钙通道亚型靶位介导的那些。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
所有细胞均依赖于无机离子的受控跨细胞膜运动来发挥必要的生理功能。电兴奋性、突触塑性(synaptic plasticity)以及信号传导就是在其过程中离子浓度的改变发挥关键作用的例子。通常，允许这种改变的离子通道是由一个或多个亚单元组成的蛋白通孔，每个亚单元具有两个或更多跨膜区域。大多数离子通道具有对特定离子的选择性，主要是Na+、K+、Ca2+或Cl-，其根据对大小和电荷的物理优选性而定。电化学力，而不是主动转运，驱动离子穿过膜，这样，单一通道每秒钟就可以允许成千上万的离子通过。通道的开放，或者说“门控”受到电压变化或配体结合的严密控制，其取决于通道的亚型。由于离子通道参与了如此多的生理过程，因此成为最引人注目的治疗靶位，然而，对特定通道特别是组织型通道具有特异性的药物的研发仍然是一个主要的挑战。电压-门控离子通道响应膜电位的变化而开放。例如，兴奋性细胞如神经元的去极化导致瞬时Na+离子流入，由此传导神经冲动。这种Na+离子浓度的变化被电压-门控K+通道感应，然后允许K+离子外流。K+离子的外流使膜再极化。其他细胞类型依赖电压-门控Ca2+通道产生动作电位。电压-门控离子通道在非兴奋性细胞中也发挥着重要的作用，例如，内分泌调节、内环境稳定和促进有丝分裂的过程。配体-门控离子通道可受细胞外刺激如神经递质(例如，谷氨酸、5-羟色胺、乙酰胆碱)或者细胞内刺激(例如cAMP、Ca2+和磷酸化)而开放。Cav2家族电压-门控钙通道的组成为3个主要亚型Cav2.1(P或Q型钙流)、Cav2.2(N-型钙流)和Cav2.3(R-型钙流)所组成。发现这些电流几乎仅存在于中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)和神经内分泌细胞并构成突触前电压-门控钙流的主要形式。突触前钙的进入受许多类型的G-蛋白耦联受体(GPCRs)调控，并且，对Cav2通道的调控是一种广泛而又高度有效的调控神经传递的方式。Cav2通道的亚单元组合由它们的α1亚单元、β、α2δ和γ亚单元确定，其中α1亚单元形成通孔并含有电压感应门控(α12.1、α12.2和α12.3，也分别称作为α1A、α1B和α1E)。对离子通道功能的遗传或药理学干扰可导致严重的临床后果。长QT综合征、癫痫症、囊纤维化以及阵发性运动失调是一些由离子通道亚单元突变导致的遗传性疾病的例子。毒性副作用例如某些药物引起的心律失常和疾病的发作(seizure)是由于离子通道功能受到干扰的原因(Sirois，J.E.和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996；17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996 272681-685)。药物在治疗性调节离子通道的活性方面很有用，可用于治疗许多病理状况，包括高血压、心绞痛、心肌局部缺血、哮喘、膀胱活动过度、脱发、疼痛、心力衰竭、痛经、II型糖尿病、心律失常、移植排斥、疾病的发作、抽搐、癫痫、中风、胃运动过强、精神病、癌症、肌肉萎缩以及频睡病(Coghlan，M.J.等。J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.和Clapham，D.E.N. Eng.J.Med.1997，3361575-1586)。所识别离子通道数量的增多以及对它们复杂性的理解将有助于未来改进离子通道功能的治疗研究。治疗性调节Cav2通道的活性已被用于治疗许多病理状况。所有初始感觉的传入为脊髓背角神经元和背角脊神经后根神经节神经元提供输入，通过Cav2.2通道的钙内流触发神经递质从脊髓突触前神经末端释放。因此，预期阻断Cav2.2通道将具有广泛的效果，因为这些通道位于一个共同的路径并在下游形成各种各样介导疼痛的受体(Julius，D.和Basbaum，A.I.Nature 2001，413203-216)。的确，鞘内注射Cav2.2选择性芋螺肽(conopeptide)ziconitide(SNX-111)表明其对动物和人的神经病变性疼痛和炎症性疼痛均有广泛的效果(Bowersox，S.S.等，JPharmacol Exp Ther 1996，2791243-1249)。ziconotide在全脑或病灶(global or focal)局部缺血大鼠模型中还表明，其作为神经保护性药物是非常有效的(Colburne，F.等。Stroke 1999，30662-668)。因此，可以合理地得出调节Cav2.2意味着对神经保护/中风具有治疗作用的结论。Cav2.2通道被发现存在于外周，并调节儿茶酚胺从交感神经原和肾上腺chroffin细胞的释放。某些形式的高血压起因于增强的交感神经紧张，而Cav2.2调节剂在治理这些失调方面特别有效。尽管完全阻断Cav2.2可能会导致低血压或者压力感受器反射受损，但是用Cav2.2调节剂进行部分抑制可以在引起最小反射性心动过速的条件下降低高血压(Uneyama，O.D.Int.J.Mol.Med.1999 3455-466)。膀胱活动过度(OAB)的特征在于贮存症状例如尿急、尿频和遗尿症，伴有或不伴有尿急失禁(urge incontinence)，其起因于膀胱排尿肌的过度活动。OAB可导致尿急失禁。虽然神经、平滑肌和尿路上皮受到干扰可导致OAB，但是OAB和疼痛膀胱综合征的病因仍不清楚(Steers，W. Rev Urol，4S7-S18)。有证据表明膀胱活动过度的缓解可间接地受到Cav2.2和/或Cav1通道抑制的影响。Cav2.1通道位于脊髓背角浅层表明，这些通道参与了某些形式疼痛的感知和维持(Vanegas，H.和Schaible，H. Pain 2000，859-18)。完全消除Cav2.1的钙流改变了突触传递，导致严重的运动失调。加巴喷丁作为附加疗法治疗癫痫在临床上已经使用了多年。近年来，其已作为神经病变性疼痛的主导疗法出现。临床试验表明加巴喷丁治疗后-疱疹性神经痛、糖尿病性神经病变、三叉神经痛、偏头痛和纤维肌肉痛是有效的(Mellegers，P.G.等，Clin J Pain 2001，17284-295)。加巴喷丁是作为代谢稳定的GABA模拟物而设计的，但是大多数研究发现其对GABA受体没有效果。在CNS中Cav2.1通道的α2δ亚单元被鉴定为是加巴喷丁的高亲和性结合位点。有证据表明加巴喷丁能够通过干扰α2δ亚单元的功能而抑制脊髓中的神经传递，从而抑制突触前的钙流。专利技术概述本专利技术涉及杂环化合物、包含这些化合物的组合物、以及使用这些化合物和化合物组合物的方法。这些化合物和包含它们的组合物可用于治疗疾病或疾病的症状，包括由离子通道介导或与离子通道相关的那些。在一个方面中是治疗受治疗者疾病或疾病症状的方法，该方法包含给受治疗者给药有效量的式(I)化合物或其药用盐 其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代H、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环己基、烷氧基、单和二-烷基氨基、苯基、羧酰胺基(carboxamide)、卤代烷基、卤代烷氧基以及链烷酰基；R1是Ar2或任选被Ar2取代的低级烷基；Ar2独立地选自环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗受治疗者的疾病或疾病症状的方法，其包含给受治疗者施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ａｒ↑［１］是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：Ｈ、卤素 、氨基、羟基、氰基、硝基、羧酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环己基、烷氧基、单和二－烷基氨基、苯基、羧酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基以及链烷酰基；Ｒ↑［１］是Ａｒ↑［２］或任选被Ａｒ↑［２］取代的低级烷基；Ａｒ↑［２］独立地 选自环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：Ｈ、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环己基、烷氧基、单和二－烷基氨基、苯基、羧酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基以及链烷酰基； 每个Ｒ↑［２］独立地选自ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、ＣＯＡｒ↑［３］、ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ａｒ↑［３］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］；每个Ｒ↑［３］独立地选自Ｈ或者低级烷基；每个Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、低级烷基 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ａｒ↑［３］；每个Ａｒ↑［３］独立地选自环烷基、芳基、杂环基或杂 芳基，每个基团任选被一个或多个取代基取代；每个ｐ独立地为０或１；对于Ａｒ↑［３］的每个取代基独立地选自卤素、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［５］、ＳＲ↑［５］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、环烷基、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［２］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］全氟烷氧基、１，２－亚甲二氧基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ（ＮＲ↑［５］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［５］Ｃ（ＮＲ↑［６］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［７］或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７］；每个Ｒ↑［５ ］独立地选自氢或者任选被一个或多个独立地选自卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R泽尔，VP加卢洛，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。