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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体合成,具体涉及一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法。
技术介绍
1、曲氟胸苷是一种光谱性抗病毒药物,对单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用,对hsv-i、hsv-ii、cmv、水痘病毒及某些腺病毒也具有抑制作用。5-三氟甲基尿嘧啶(tfu)是合成抗癌药曲氟胸苷的关键中间体。
2、中国专利cn106892873a公开了一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法,以5-甲基尿嘧啶为原料,依次经氯化、光氯化、氟化水解和重结晶,得到5-三氟甲基尿嘧啶产品,实施例中5-甲基尿嘧啶原料用量为75kg,得到5-三氟甲基尿嘧啶的量为16.2~29.3kg,其总收率仅为14.8~26.8%,5-三氟甲基尿嘧啶的总收率低。
技术实现思路
1、有鉴于此,本专利技术的目的在于提供一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法。本专利技术提供的制备方法5-三氟甲基尿嘧啶的总收率高。
2、为了实现上述专利技术目的,本专利技术提供以下技术方案:
3、本专利技术提供了一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法,包括以下步骤:
4、将原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯混合,进行缩合反应,得到混合产物,所述混合产物为化合物4和化合物5的混合物;所述缩合反应过程中移除乙醇;
5、将所述混合产物、强碱和水混合,进行皂化反应,然后在酸性条件下进行环合反应,得到化合物8;所述皂化反应的温度≤40℃;
6、将所述化合物8、无水氟化氢和四氟化硫混合,进行氟化反应,得到5-
7、
8、优选的,所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比为1:1~10。
9、优选的,所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1~20。
10、优选的,所述缩合反应的温度为95~125℃。
11、优选的,所述强碱包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物;
12、所述混合产物和强碱的质量比为1:0.8~10。
13、优选的,所述皂化反应的温度为35~40℃,时间为1~24h。
14、优选的,所述环合反应的ph值为3~4,温度为20~25℃。
15、优选的,所述化合物8和无水氟化氢的摩尔比为1:1~50;所述无水氟化氢加入时体系的温度≤-20℃。
16、优选的,所述化合物8和四氟化硫的摩尔比为1:1~10;
17、所述四氟化硫加入时体系的温度≤-40℃。
18、优选的,所述氟化反应的温度为25~120℃,时间为4~48h,压力优选为1~4mpa。
19、本专利技术以原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯为原料,经缩合、皂化、环合和氟化即可得到目标产物5-三氟甲基尿嘧啶,原子经济性高。本专利技术在缩合反应过程中及时移除乙醇,大大减小了杂质2-氨基亚甲基-丙酸二甲酯的量,提高了目标产物收率。本专利技术通过控制皂化反应的温度在40℃以内,避免在回流温度下反应会产生脱羧杂质(尿嘧啶),提高了目标产物的收率。如实施例测试结果所示,本专利技术提供的制备方法5-三氟甲基尿嘧啶的总收率高达54.4%。本专利技术提供的制备方法,产物收率高,纯度高,原料易得,成本低,工艺简单,适合工业化生产。而且,本专利技术提供的制备方法不会产生大量的hcl以及氢氟酸水溶液,不会对腐蚀设备,产生的三废少,绿色环保。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比为1:1~10。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1~20。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的温度为95~125℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述强碱包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物;
6.根据权利要求1或5所述的制备方法,其特征在于,所述皂化反应的温度为35~40℃,时间为1~24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述环合反应的pH值为3~4,温度为20~25℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述化合物8和无水氟化氢的摩尔比为1:1~50;所述无水氟化氢加入时体系的温度≤-20℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述化合物8和四氟化硫的摩尔比为1:1~10;
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...【技术特征摘要】
1.一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比为1:1~10。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1~20。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的温度为95~125℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述强碱包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物;
6.根据权利要求1或5所述的制备方法,其特征在于,所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:孔飞,唐小凤,宋桐集,刘佳明,曲传强,王俭,苏禄平,何秉恕,王雪莹,李帅,
申请(专利权)人:金凯辽宁生命科技股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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